В анализ на малки молекули, наречени метаболити, използвани от организма за производство на гориво в нормални и ракови клетки в човешката бъбречна тъкан, изследователски екип от Медицинското училище в Перелман към Университета в Пенсилвания идентифицира ензимен ключ за прилагане на спирачките върху растежа на тумора . Екипът установи, че ензим, наречен FBP1 - съществен за регулиране на метаболизма - се свързва с транскрипционен фактор в ядрото на определени бъбречни клетки и ограничава производството на енергия в клетъчното тяло. Нещо повече, те установиха, че този ензим липсва в цялата анализирана бъбречна тъкан. Тези туморни клетки без FBP1 произвеждат енергия с много по-бързи темпове от техните неракови клетъчни аналози. Когато FBP1 работи правилно, неконтролираният растеж на клетките се контролира.

прогресията

Новото проучване, публикувано онлайн тази седмица в Природата, беше водена от доктор Селест Саймън, професор по клетъчна биология и развитие и научен директор на Института за изследване на рака на семейство Абрамсън в Пен.

Ясноклетъчният бъбречно-клетъчен карцином (ccRCC), най-честата форма на рак на бъбреците, се характеризира с повишен гликоген (форма на въглехидрати) и мастни натрупвания в засегнатите бъбречни клетки. Това прекомерно съхранение на липиди води до натрупване на големи прозрачни капчици, откъдето идва и името на рака.

През последното десетилетие ccRCC нарастват в световен мащаб. Ако обаче туморите се отстранят рано, прогнозата на пациента за петгодишна преживяемост е относително добра. Ако се загуби експресията на гена FBP1, пациентите имат по-лоша прогноза.

„Това проучване е първата спирка в тази линия на изследване за изготвянето на персонализиран подход за хора с ясни клетъчни мутации, свързани с бъбречно-клетъчен карцином“, казва Саймън, също изследовател от Медицинския институт Хауърд Хюз.

Поредица от грешни реакции

Аберативното съхранение на липиди в ccRCC е резултат от дефектна поредица от биохимични реакции. Тези реакции, наречени цикъл на Креб, генерират енергия от въглехидрати, мазнини и протеини под формата на АТФ. Цикълът на Kreb обаче е хиперактивен при ccRCC, което води до засилено производство на липиди. Бъбречните ракови клетки са свързани с промени в два важни вътреклетъчни протеина: повишена експресия на индуцируеми от хипоксия фактори (HIF) и мутации в кодирания от Hiper-Lindau (VHL) протеин, pVHL. Всъщност мутациите в pVHL се срещат при 90% от ccRCC туморите. pVHL регулира HIF, които от своя страна влияят върху активността на цикъла на Креб.

Въпреки че вече се знае много за метаболитните пътища и тяхната роля при рака, все още има важни въпроси, на които трябва да се отговори. Например, специфично за бъбреците делеция на VHL при мишки не предизвиква ясни клетъчно-специфични туморни образувания, което предполага, че играят допълнителни механизми. За да отговорят на тази представа, неотдавнашните широкомащабни секвениращи анализи разкриха загубата на няколко епигенетични ензима при някои видове ccRCCs, което предполага, че промените в ядрото също са причина за прогресията на бъбречния тумор.

За да допълни генетичните изследвания, разкриващи ролята на епигенетичните ензими, екипът оцени метаболитните ензими в 600-те тумори, които те анализираха. Експресията на FBP1 е загубена във всички изследвани тъканни проби от рак на бъбреците. Те откриха протеин FBP1 в цитоплазмата на нормалните клетки, където се очаква да бъде активен в метаболизма на глюкозата. Но те също така откриха FBP1 в ядрото на тези нормални клетки, където той се свързва с HIF, за да модулира своите ефекти върху растежа на тумора. В клетки без FBPI екипът наблюдава ефекта на Варбург - феномен, при който злокачествените, бързо растящи туморни клетки преминават в свръхдвижение, произвеждайки енергия до 200 пъти по-бързо от техните не-ракови клетъчни аналози.

Тази уникална двойна функция на FBP1 обяснява неговата повсеместна загуба в ccRCC, разграничавайки FBP1 от предварително идентифицираните туморни супресори, които не са постоянно инхибирани във всички тумори. „И тъй като активността на FBP1 се губи и при рак на черния дроб, който е доста разпространен, изчерпването на FBP1 може да бъде общоприложимо за редица човешки ракови заболявания“, отбелязва Саймън.

Следващите стъпки, според изследователите, ще бъдат идентифициране на други метаболитни пътища, към които да се насочите, измерване на изобилието от метаболити в раковите клетки на бъбреците и черния дроб, за да се определи ролята на FBP1 във всяка и разработване на по-добър модел на мишка за предклинични проучвания.

Повече информация: Фруктоза-1,6-бисфосфатазата се противопоставя на прогресията на бъбречния карцином, Природата, DOI: 10.1038/nature13557