Ханс С. Арора

Charis Eng

2 Институт за геномна медицина, клиника в Кливланд, Кливланд, Охайо, САЩ

простатит

Даниел А. Шоскес

Резюме

Много от изследваните човешки тъкани или телесни течности по-рано са били считани за стерилни според конвенционалните културни методи. С появата на технологията на полимеразна верижна реакция (PCR) е възможно селективно амплифициране на 16S рибозомната РНК, открита само в бактериите, което позволява идентифициране на разликите във всички родове и видове, присъстващи в образец, без необходимост от културно-селективна среда и микробна репликация. Тези различия могат да бъдат отразени на екологично ниво (алфа разнообразие) и на ниво отделен род и вид.

Микробиомът не е статичен, но реагира и се развива в отговор на факторите на околната среда. Както може да се очаква, чревният микробиом се формира от орален прием както на храна, така и на лекарства. Разликите в диетата между културите и начина на хранене водят до бързи и възпроизводими промени в микробиома на човешките черва (15). По същия начин антибиотиците, както орални, така и парентерални, могат да имат значително въздействие върху микробната екосистема на стомашно-чревния тракт на човека. Чувствителността на по-голямата част от бактериите, които съставляват микробиома, рядко се вземат предвид при предписване, тъй като често се смята, че са с малко клинично значение, докато впоследствие пациентите развият диария, свързана с антибиотици или не се заразят с опортюнистична инфекция от Clostridium difficile и дори развият псевдомембранозен колит, животозастрашаващо състояние (16,17). Ефектите на антибиотиците върху чревния микробиом са добре документирани и могат да продължат в продължение на много месеци след приключване на лечебния курс, което обикновено води до намаляване както на изобилието, така и на разнообразието на бактериалните родове (18,19).

Хроничен простатит/синдром на хронична тазова болка (CP/CPPS)

CP/CPPS се характеризира с различни симптоми и е доказано, че оказва значително влияние върху качеството на живот (20). Докато най-често се свързват с болка в тазовата област, пациентите могат да имат различна степен на обструктивни и/или иритативни симптоми на отпадналост, болка с еякулация, сексуална дисфункция, депресия и/или психосоциална дисфункция, които могат да бъдат съпътстващи или свързани с другите симптоми. Хроничната тазова или пикочно-полова болка е основен компонент на състоянието и обикновено присъства в продължение на поне три от предходните 6 месеца. 10–15% от мъжкото население може да бъде засегнато в даден момент от живота си и засяга мъже от всички възрасти. Простатитът е отговорен за до 2 милиона посещения на амбулаторни клиники годишно, включително 8% от всички посещения на уролог при мъже и 1% от мъжете, представящи се на лекари от първичната помощ (21).

Пациентите често първоначално се диагностицират с първична инфекция и се лекуват емпирично със или без доказана култура инфекция. Те често получават продължителни дози ненужни антибиотици, тъй като заболяването често е неправилно диагностицирано като хроничен бактериален простатит. Една от ключовите диагностични стъпки е разделянето на двете единици с традиционна култура на урина в средата и/или правилно събрани култури за локализация на простатата, които са с до 90% точност при локализиране на бактериален източник, ако такъв е наличен в долните пикочни пътища (22 ). Ако резултатите от културата са отрицателни и не може да се установи друга ясна етиология, тогава се предполага, че пациентът има CP/CPPS.

За да започне да се справя с тази неяснота, мрежата за клинични изследвания на хроничния простатит на NIH признава необходимостта от общоприета, правилно валидирана мярка за резултатите както за клинични, така и за научни приложения. Панелът за консенсус разработи въпросник с девет точки, наречен NIH хроничен индекс на симптомите на простатит (NIH-CPSI), който разглежда четири основни области на симптомите: болка/дискомфорт, уриниране, въздействие и качество на живот (39). Този инструмент е валидиран и се използва като стандартна мярка за тежестта на заболяването в CP/CPPS (41). На практика се счита, че прагът от 6-точков спад в NIH-CPSI резултат е необходим, за да могат пациентите да кажат, че са значително по-добри (42).

Лечебни подходи към CP/CPPS

Антибиотиците са до голяма степен неефективни при лечението на CP/CPPS, тъй като се смята, че хроничният характер на синдрома не се дължи напълно на продължаваща активна или латентна бактериална инфекция (43-45). Въпреки това, до почти 80% от пациентите с CP/CPPS получават антибиотици като лечение в даден момент по време на хода на заболяването си, повече от 7 пъти повече от пациентите, които не са CP/CPPS, и много от тях получават множество кръгове антибиотици, въпреки липсата на ефективност ( 46). Много други монотерапии са прилагани в проспективни, рандомизирани, плацебо контролирани клинични проучвания, включително противовъзпалителни лекарства, финастерид, фитотерапии, алфа-рецепторни блокери, антианксиолитици и интерстициално лекарство за цистит пентозан полисулфат. Нито едно лекарство не може да покаже постоянна, значителна полза при пациенти с CP/CPPS (47).

UPOINT: клинично фенотипизиране и целенасочено мултимодално лечение

Кверцетин

Тъй като научният метод се прилага към традиционно считаните за „допълващи и алтернативни“ медицински терапии, откриването на потенциално биоактивни свойства в естествено срещащи се биологични съединения получава широко признание в рецензираната литература (55-59).

Биофлавоноидният кверцетин е идентифициран като съединение с въздействие както върху състава на микробиотата на червата, така и върху CP/CPPS, въпреки че механизмът, по който той оказва своите ефекти, особено при последния, не е добре известен. В проспективно, двойно-сляпо, рандомизирано плацебо-контролирано проучване, Shoskes и колеги изследват употребата на кверцетин-съдържащото търговско лекарство, Prost-Q, като възможност за лечение на мъже с хроничен простатит от категория III (60). Предишно проучване показа, че приемът на кверцетин води до значително симптоматично подобрение при 59% от мъжете с хроничен простатит (61). Тридесет пациенти, които отговарят на критерии за CP/CPPS и никога преди не са приемали кверцетин, са били включени в проучването. Половината бяха рандомизирани за кверцетин капсули 500 mg перорално два пъти дневно, докато другата половина погълна идентично изглеждащо плацебо. В рамото на лечението резултатите от NIH-CPSI показват средно подобрение от 35% в сравнение със 7,2% в групата на плацебо. Най-големите промени са наблюдавани в резултатите за болката и качеството на живот на пациентите, но изглежда, че кверцетинът не оказва значително влияние върху оценката на урината, което допълнително подкрепя необходимостта от оценка и лечение на CP/CPPS като синдром със съзвездие от симптоми, а не като се опитва да се справи с него чрез монотерапия.

Микробиомът при урологични синдроми на хронична болка

Отдавна считани за стерилна среда, по-нови проучвания показват, че пикочните пътища съдържат свой уникален микробиом. Сравнението на проби от урина със здрави контроли показва, че микробиотата се различава при различни урологични заболявания, включително неотложна инконтиненция на урината, неврогенна дисфункция на пикочния мехур и урологични синдроми на хронична болка като интерстициален цистит и хроничен небактериален простатит. В допълнение, промените в нормалния микробиом на изпражненията показват корелация с наличието на урологични заболявания, както и с много други области на тялото, за които се смята, че са физически различни от червата (73). Например, при пациенти с бъбречни калциеви оксалатни камъни е доказано, че са намалили Oxalobacter formigenes в микробиома на червата, бактерия, за която е известно, че разгражда диетичния оксалат и поради това се смята, че е поне частично безотговорна за по-ниски нива на оксалат в урината (74-76) . За съжаление механистичната връзка между чревния микробиом и урологичното заболяване не винаги е толкова ясна за разпознаване.

Както беше обсъдено по-рано, отсъствието на каквато и да е идентифицируема бактериална инфекция е отличителен белег на CP/CPPS. Настоящата дефиниция разчита на използването на in vitro техники за откриване на бактерии, улеснени от хранителни среди, оптимизирани за растежа и размножаването на специфични микроорганизми. Микробиомичният подход за откриване на бактерии вместо това използва независим от културата метод за изолиране на 16S рибозомната РНК от съществуващи бактерии, присъстващи в събрания образец, и усилва този геномен материал, без да разчита на амплификация/репликация на целия микроорганизъм (77).

Ранните проучвания, прилагащи тези независими от културата PCR-базирани методи за откриване на уропатогени при експресирани простатитни секрети, пациенти с простатит демонстрират наличието на откриваема бактериална рибозомна РНК както при хроничен бактериален простатит, така и при хроничен небактериален простатит (78). По-високи нива на 16S рибозомна РНК са открити в простатната тъкан или простатната течност при пациенти с рак на простатата, доброкачествена простатна хиперплазия и CP/CPPS (78,79). Много предишни проучвания се опитват да оценят бактериалната флора, присъстваща в простатата, използвайки простатна тъкан или от биопсии, или от секции на цялата жлеза (80). Налице е обаче и променливост в начина, по който пациентите са категоризирани като CP/CPPS (81). В едно проучване на мъже с CP/CPPS беше изложено хипотезата, че локалната микробиота на простатата при пациенти с CP/CPPS ще бъде различна от тази на контролите, или поради, или поради причината за възпалителен процес в тъканта. Авторите на изследването установяват, че има по-голямо изобилие от 16S рибозомна РНК при пациенти с CP/CPPS за разлика от рак на простатата, но по-нататъшно характеризиране на микробната дисбиоза на таксономично ниво или корелация с клиничния фенотип не са изследвани (80).

Не е идентифициран окончателен таргет на патоген или модел на микробна дисбиоза в простатната тъкан, който да е в ясна корелация с CP/CPPS при липса на други объркващи променливи като рак на простатата или други правилни контроли (82-84). Скорошно проучване на Nickel et al. сравнява проби от уретрата и пикочния мехур от пациенти с CP/CPPS в мултидисциплинарния подход към изследването на хронична тазова болка (MAPP) и открива разлики в микробиома на CP/CPPS в урината в сравнение с контролните пациенти, по-конкретно увеличение в Burkholderia cenocepacia в уретрални екземпляри. Интересното е, че това проучване използва техники за масова спектрометрия за идентифициране на бактериални родове, отколкото по-конвенционалните протоколи за секвениране и избиране на OTU, и както много предишни проучвания, включването на екран за контрол на качеството не е включено в протокола на изследването (85). Освен това ролята на чревния микробиом в CP/CPPS остава неизследвана доскоро.

Пациентите с CP/CPPS често са получавали множество, понякога дълги курсове перорални антибиотици, за да лекуват възможни инфекциозни причини, преди да се представят пред практикуващия, който подхожда фенотипно към лечението (46). Ципрофлоксацин, например, флуорохинолонов антибиотик, който се използва много често за лечение на пикочно-полови инфекции и често се предписва на пациенти с CP/CPPS при първоначално представяне преди поставяне на правилната диагноза, променя микробиома. В малко проучване с трима индивида, всеки е получил 5-дневен курс на перорален ципрофлоксацин два пъти дневно, което е типично лечение за неусложнена инфекция на пикочните пътища. Впоследствие пробите на изпражненията бяха събрани и обработени. Анализът разкрива промени както в изобилието, така и в разнообразието на чревния микробиом, като промените продължават до около 4 седмици след края на лечението (86).

Обобщение

Взаимодействието между човешкото тяло и нашите микробиоми е сложно и нашето разбиране за тези взаимоотношения продължава да се развива бързо. Не е ясно дали откриваемите промени в бактериалната екология на стомашно-чревния тракт на пациенти с CP/CPPS са причинни или в резултат на синдрома. Понастоящем тези разлики са корелация. Като се има предвид това, което в момента знаем за ролята на микробиома и как той може да повлияе на системното възпаление, да модулира реакцията на болката и предполагаемата му роля в психосоциалния стрес, не е невъзможно чревният микробиом да играе роля в етиологията на CP/CPPS. Може би първоначално тази информация може да се използва като диагностичен инструмент за потвърждаване на съмнителен случай на CP/CPPS. Бъдещото изследване на промените в чревния микробиом с течение на времето може да се използва за корелация с промените в симптомите и дори да помогне за прогностично (или фенотипично задвижвано) лечение. Поне познаването на тези връзки създава основите за по-нататъшно изучаване в нова и бързо развиваща се област в напречното сечение на лабораторната наука и клиничната медицина.