Ариана Тучи

Педиатрично отделение за силно интензивно лечение, Катедра по патофизиология и трансплантация, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca ’Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Via Commenda 9, 20122 Милано, Италия

Клаудия Чиачо

Педиатрично отделение за силно интензивно лечение, Катедра по патофизиология и трансплантация, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca ’Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Via Commenda 9, 20122 Милано, Италия

Джулиета Скувера

Педиатрично отделение за силно интензивно лечение, Катедра по патофизиология и трансплантация, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca ’Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Via Commenda 9, 20122 Милано, Италия

Сузана Еспозито

Педиатрично отделение за силно интензивно лечение, Катедра по патофизиология и трансплантация, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca ’Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Via Commenda 9, 20122 Милано, Италия

Донатела Милани

Педиатрично отделение за силно интензивно лечение, Катедра по патофизиология и трансплантация, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca ’Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Via Commenda 9, 20122 Милано, Италия

Свързани данни

Всички данни, генерирани или анализирани по време на това проучване, са включени в тази публикувана статия.

Резюме

Заден план

Делеции в дългото рамо на хромозома 1 са описани при пациенти с фенотип, състоящ се предимно от затлъстяване, интелектуална инвалидност и разстройство от аутистичния спектър. Минималната област на припокриване включва два гена: DPYD и MIR137.

Представяне на дело

Ние описваме 10-годишно момче със синдромно затлъстяване, което носи нова 1p21.3 делеция, припокриваща критичния регион само с гена MIR137.

Заключения

Това проучване предполага, че MIR137 е медиатор на фенотипа на затлъстяването при пациенти, носещи 1p21.3 микроделеции.

Заден план

Затлъстяването е сложно заболяване, което е резултат от взаимодействието на различни наследствени и екологични фактори. Наследствеността при затлъстяване е висока (обикновено 0,4 до 0,7) [1], сравнима с тази на други сложни, полигенни заболявания като аутизъм [2]. При повечето индивиди генетичната основа за затлъстяването е сложна и е вероятно да включва взаимодействието на множество гени и взаимодействията ген-среда. Има обаче редки примери за моногенни причини за затлъстяване, които дават представа за пътищата, които могат да обяснят по-честите причини за затлъстяването и да посочат цели за терапевтична намеса. Тези нарушения включват синдроми на затлъстяването като синдром на Прадер Вили и синдром на Бардет-Бидл и синдроми на микроделеция/дублиране като 1p36 и 17p11.2, при които засегнатите пациенти обикновено се идентифицират чрез допълнителни фенотипи, като интелектуална инвалидност (ID), дисморфични характеристики или други аномалии в развитието. Получаването на поглед върху генетичните причини чрез изследване на свързаните със затлъстяването разстройства даде по-изчерпателна картина на механизмите, които контролират приема на храна и енергийния баланс, свързани с развитието на затлъстяването (напр. SIM1).

Делеции в хромозома 1р21.3 са докладвани при общо 12 индивида, които са имали променлива комбинация от ID, нарушения на аутистичния спектър (ASD) и затлъстяване [3–6]. Най-краткият регион на припокриване (SRO) е ограничен до два гена: дихидропиримидин дехидрогеназа (DPYD) и микроРНК 137 (MIR137). DPYD кодира ензима, ограничаващ скоростта, в катаболизма на пиримидиновите основи и мутациите в този ген причиняват дефицит на DPYD (OMIM 42274270), автозомно-рецесивно заболяване с различна тежест, типично характеризиращо се с наличие на детски неврологични проблеми, като като забавяне на развитието и конвулсии. MIR137 кодира за miR-137, микроРНК (miRNA) молекула, участваща в пост-транскрипционната регулация на гените [7].

В това проучване ние докладваме за допълнителен случай, носещ 1p21.3 микроделеция, който е представен с ID, ASD, затлъстяване и допълнителни клинични характеристики. Ние предлагаме гена MIR137 като медиатор на фенотипа на затлъстяването, който се среща при пациенти, носещи хромозома 1p21.3 микроделеции.

Представяне на дело

Пробандът е десетгодишен мъж и първородно дете на здрави родители, които не са роднини. Фамилната анамнеза беше незабележима за неврологични разстройства, поведенчески проблеми и вродени аномалии.

Той е роден на 39 гестационна седмица чрез изборно цезарово сечение. Теглото му при раждане е 2800 g (10-25th centile) и неговата дължина, окципитална фронтална обиколка и резултати от APGAR не са съобщени, но се твърди, че са нормални. При раждането не са регистрирани медицински проблеми. След раждането растежът му беше нормален; бе отбелязано глобално психомоторно забавяне: момчето направи първите си стъпки на възраст от 20 месеца и каза първите си думи на възраст от 36 месеца. В ранна детска възраст той е имал няколко епизода на фебрилни гърчове, които спонтанно са се разрешили на възраст от 3 години. По време на рутинен сърдечен преглед беше забелязан сърдечен шум, което предизвика по-нататъшни тестове. Ехокардиограма показва двусърдечна аортна клапа с лека стеноза на аортния корен.

Хромозомният анализ чрез масив-CGH (a-CGH) разкрива 5.2-Mb делеция на хромозома 1р21.3р21.1 (хромозома 1: 98,456,293-103,682,084 - hg19). a-CGH беше извършен с помощта на платформа Cytochip ISCA 180 K Oligo (BlueGnome Ltd.). a-CGH анализ на родителите разкрива de novo произхода на заличаването.

Заключения

Делециите при 1р21.3 са признати като причина за детския синдром на затлъстяването. Към днешна дата в литературата са описани 12 пациенти, които носят делеции от 1p21.3 [3–6], с леко до умерено ID (100%), затлъстяване или склонност към затлъстяване, с тегло 3 или повече стандартни отклонения над средното (92%), ASD (92%) и леки дисморфични характеристики (67%) (фиг. 1 и таблица 1). Минималният припокриващ се регион беше ограничен до хромозомен сегмент от 1.22 Mb, който включва гените DPYD и MIR137. DPYD беше предложен като ген, допринасящ за фенотипа [3, 5], въз основа на предположението, че неговата хаплоинсуфицитност би допринесла за развитието на невропсихиатричен фенотип, който също води до затлъстяване. Представеният случай обаче е представен и пациентът наскоро е докладван от Pinto et al. [6] носеше припокриване на делеция в критичния регион само при MIR137, което предполага, че това е генът, който е в основата на фенотипа на пациентите, носещи делеции при 1р21.3.

mir137

Хромозома 1p21.3 микроделеции, описани до момента. Минимална област на припокриване, подчертана с пунктирани оранжеви линии. Фигурата е изчертана съгласно UCSC Genome Browser на човешкия февруари 2009 г. (GRCh37/hg19)

маса 1

Клинични характеристики на пациенти, носещи припокриващи се делеции 1p21.3

Carter pt 1 Carter pt 2, pt 3 Willemsen pt 1, pt2, pt 3 Willemsen pt 4 Willemsen pt 5D’Angelo pt 1D’Angelo pt 2Pinto pt 8658_201Нашия случай
Позиция на хромозомата на chr 1 (hg19)97,559,579–98 652 07996 969 562–98 471 22597 727 412–99 477 41297 547 412–98 957 41296 497 412–98 947 41293 919 217–99 846 17695 696 444–107 755 87998,403,034–101,151,36498 456 293–103 682 084
Възраст13 години 9 месеца7 години, 5 години42 години, 38 години, NA33 години18 години15 години8 години 8 месецаNA10 години
ПолММ, ЖМ, М, ЖМFFFF
Интелектуални уврежданияТежко забавяне на езикаТежко забавяне на езикаГранична, леко умеренаЛекУмеренЗабавяне на езикаТежко забавяне на езикаТежко забавяне на езикаЛек
Разстройство от аутистичния спектър+++++NA+++
ТеглоNA>> 97-ти центил 50-ти центил,90-ти,> 98-ти центил98-ти центил> 98-ти центил> 95-ти центил> 95-ти центилнаднормено теглонаднормено тегло
Дисморфични характеристикиNA+++++-NA-
Очни проблемиNANAКъсогледство, астигматизъмКъсогледство, астигматизъм/Късогледство/NAХиперметропия
Преждевременен пубертетNANA----+NA+
Други/Малка ставна хипермобилност, макроцефалия/////Силна непоносимост към болкаБикуспична аортна клапа

На периферно ниво, скорошни проучвания показват, че miRNAs са неправилно регулирани в затлъстелата мастна тъкан [15]. Освен това, по време на адипогенезата, miRNAs регулират развитието на мастните клетки чрез ускоряване или инхибиране на диференциацията на адипоцитите. В допълнение, miRNAs могат да регулират ангажираността към адипогенната линия в мултипотентните стволови клетки и следователно да управляват броя на мастните клетки [16].

Деветдесет и два процента от случаите с 1p21.3 делеция присъстват с ASD. miR-137 е мозъчно експресирана miRNA [17, 18], която регулира няколко протеинови кодиращи гени, които са важни за мозъчната функция и участват в патогенезата на невропсихиатрични разстройства, включително шизофрения [17, 19]. Функционални проучвания показват, че miR-137 участва в контрола на невроналната диференциация и съзряване [20, 21], както и в развитието на синапсите [22], като всички те са свързани с патогенезата на аутизма [20, 23]. За отбелязване е, че лимфобластоидните клетъчни линии от пациенти, носещи делеция на 1р21.3, включваща гена miR-137, имат намалени нива на miR-137 [4]. miR-137 е силно експресиран в хипокампуса, тилната кора и фронталната кора в човешката постмортна тъкан, както и в синаптозомните фракции в мозъчните препарати на мишки, предоставяйки допълнителни доказателства, че miR-137 играе роля в образуването на синапс по време на мозъка развитие [4].

Няколко проучвания са замесили miRNA в аутизма. Редица miRNAs са показали различни нива на експресия в проби от аутисти в сравнение със съответстващи контроли [24, 25], което предполага, че нарушеното регулиране на miRNAs може да бъде свързано с аутизъм. Освен това, miR-137 наскоро е замесен в ASD чрез мета-анализ за целия геном, който разглежда данни за единичен нуклеотиден полиморфизъм за пет психиатрични разстройства (ASD, разстройство с дефицит на внимание и хиперактивност, биполярно разстройство, голямо депресивно разстройство и шизофрения) и установи връзка между mir-137 и двете шизофрения и ASD [26].

И накрая, Devanna и Vernes предоставиха подкрепа за miR-137 като кандидат за аутизъм, като показаха, че генът RORa, нов ген за кандидат за аутизъм, се регулира директно от miR-137 чрез насочване към неговите 3 UTR по специфичен за сайта начин [27].

Следователно е вероятно основните клинични характеристики на затлъстяването и ASD при пациенти с 1p21.3 делеция да са медиирани от miR-137.

В обобщение, с това проучване представяме случай, съдържащ нова микроделеция 1p31.3, и предполагаме, че miRNA miR137 е медиаторът на фенотипа на затлъстяването, ASD и ID. Необходими са по-нататъшни проучвания за изясняване на молекулярните механизми, чрез които miR-137 медиира фенотипа, както в ЦНС, така и в мастната тъкан.

Благодарности

Благодарим на пациента и родителите му за любезното съдействие.