Допринесе еднакво за тази работа с: Celia G. Walker, Ivonne Solis-Trapala

взаимодействието

Асоциация MRC Human Nutrition Research, Elsie Widdowson Laboratory, Cambridge, United Kingdom

Допринесе еднакво за тази работа с: Celia G. Walker, Ivonne Solis-Trapala

Асоциация MRC Human Nutrition Research, Elsie Widdowson Laboratory, Cambridge, United Kingdom

Принадлежност Else Kroener-Fresenius-Център за хранителна медицина, Медицински факултет, Technische Universität München, Мюнхен, Германия

Настоящ адрес: Училище за здраве на населението, Университет на Западна Австралия, Пърт, Вашингтон, Австралия

Асоциация MRC Human Nutrition Research, Elsie Widdowson Laboratory, Cambridge, United Kingdom

Институт по затлъстяване, хранене, упражнения и хранене, Боденски университет, Университет в Сидни, Сидни, Ню Южна Австралия

Принадлежност Институтът за персонализирана медицина на Чарлз Бронфман, Институтът за здраве и развитие на децата в Миндич, Програмата за генетиката на затлъстяването и свързаните с него метаболитни черти, Медицинското училище Icahn в планината Синай, Ню Йорк, Ню Йорк, Съединени американски щати

Принадлежност Else Kroener-Fresenius-Център за хранителна медицина, Медицински факултет, Technische Universität München, Мюнхен, Германия

Институт по затлъстяване, хранене, упражнения и хранене, Боденски университет, Университет в Сидни, Сидни, Ню Южна Австралия

Настоящ адрес: Отдел за здравни науки в Nuffield, Университет в Оксфорд, Оксфорд, Великобритания

Асоциация MRC Human Nutrition Research, Elsie Widdowson Laboratory, Cambridge, United Kingdom

  • Селия Г. Уокър,
  • Ивон Солис-Трапала,
  • Кристина Холцапфел,
  • Джина Л. Амброзини,
  • Николас Р. Фулър,
  • Рут Дж. Ф. Лоос,
  • Ханс Хаунер,
  • Ян Д. Катерсън,
  • Сюзън А. Джеб

Фигури

Резюме

Цитат: Walker CG, Solis-Trapala I, Holzapfel C, Ambrosini GL, Fuller NR, Loos RJF, et al. (2015) Моделиране на взаимодействието между факторите на начина на живот и генетичната предразположеност върху маркерите за риск от захарен диабет тип 2. PLoS ONE 10 (7): e0131681. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0131681

Редактор: Лорейн Бренан, Университетски колеж Дъблин, ИРЛАНДИЯ

Получено: 15 декември 2014 г .; Прието: 4 юни 2015 г .; Публикувано: 8 юли 2015 г.

Наличност на данни: Всички релевантни данни са в хартията и нейните поддържащи информационни файлове и в публикацията на оригиналния опит: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673611613445.

Финансиране: Този анализ е финансиран от участващите центрове, включително Съвета за медицински изследвания в Обединеното кралство (код за безвъзмездна помощ U105960389). Пробата за интервенция е финансирана от Weight Watchers International чрез безвъзмездна финансова помощ за Съвета за медицински изследвания във Великобритания. Финансистите не са играли роля в дизайна на проучването, събирането и анализа на данни, решението за публикуване или подготовката на ръкописа.

Конкуриращи се интереси: AJ, HH и IDC декларират финансова подкрепа за своите институции за оригиналния процес от Weight Watchers, включително стипендия в подкрепа на CH. SAJ е получила безвъзмездни средства за други клинични изпитвания от Sanofi-Aventis и Coca Cola. IDC е получила безвъзмездни средства за други клинични изпитвания, финансирани от Sanofi-Aventis, Allergan, Roche Products, MSD и GlaxoSmithKline. HH е получил безвъзмездна помощ за пътуване от Roche. HH е в консултативния съвет на International Watchers International и е получил плащане за лекции от Сара Лий, Лили, Новартис, Санофи-Авентис и Бристол-Майерс Скуиб. IDC беше член на борда на изпитанието SCOUT и получи плащане за лекции от iNova Pharmaceuticals, Eisai Pharmaceuticals, Pfizer Australia и Servier Laboratories (Австралия). CGW, IS-T, GLA и RJFL не декларират потенциален конфликт на интереси. Това не променя придържането на авторите към политиките PLOS ONE за споделяне на данни и материали.

Въведение

Материали и методи

Оригинален дизайн на проучвателно проучване

Пълните подробности за първоначалното интервенционно проучване (ISRCTN: 85485463) са публикувани по-рано [11]. Накратко, това проучване е проведено в 3 държави: Австралия, Германия и Обединеното кралство и сравнява 12 месеца безплатен достъп до търговска програма за отслабване (CP) със стандартно лечение в първичната помощ (SC), както е определено от националните насоки за лечение за всяка държава . Възрастни участници с наднормено тегло и затлъстяване (n = 772, BMI 27–35 kg/m 2), които също са имали поне един рисков фактор за нарушения, свързани със затлъстяването, са рандомизирани в проучването. Етично одобрение на проучването е дадено от Комитета за преглед на етиката на здравната служба в Южна Западна зона в Сидни, NSW, Австралия, Етичния комитет на Медицинския факултет на Technische Universität München, Германия и Нотингамската служба за изследване на етиката, Великобритания. Получено е писмено информирано съгласие от участниците, включително за последващите генетични анализи.

Кохорта за изучаване

Общо 353 участници бяха включени в настоящия анализ. От 772 участници, записали се в проучването, 442 (57%) са измерени на 12 месеца. За да се намали хетерогенността в генетичния произход, в този анализ са включени само индивиди с бял европейски произход въз основа на самоотчетена етническа принадлежност (n = 402; 91%). ДНК беше на разположение и отговаряше на критериите за контрол на качеството за 370 от тези участници (п = 32 изключени). За целите на този анализ участниците, приемащи лекарства за T2DM (n = 17), бяха изключени.

Измервания на участниците

Селекция и генотипиране на SNP

Всички участници бяха генотипирани с помощта на панел от 25 SNPs в рамките на 24 локуса. Генотипните SNPs са показани в предишни GWAS, че са свързани с T2DM или плазмена глюкоза на гладно или са прокси за водещите SNP (LD r 2> 0.9, S1 таблица). От тях SNPs 11 преди са били свързани с гликемични черти [7, 8, 20, 21], както е описано подробно в S1 Таблица. Пробите бяха генотипирани със системата Mass ARRAY, използвайки iPLEX Gold Chemistry (Sequenom, Сан Диего, Калифорния, САЩ). Пробите бяха анализирани в матрично подпомогната лазерна десорбционна йонизационна продължителност на полетния масспектрометър (MALDI TOF MS, Bruker Daltonik, Лайпциг, Германия). Малката честота на алелите в нашата извадка е в съответствие с предишни проучвания [2–5, 7, 15, 16]. SNPs с разговорна честота 2 = 0,0). Като такива 21 SNP в 20 локуса бяха включени в анализите на останалите 353 участници (S1 Таблица).

Резултат за генетично предразположение T2DM (T2DM-GPS)

Дефинирахме генетично предразположение, използвайки резултат, генериран от отделни SNP, свързани с T2DM в GWAS. Определихме алела на риска като този, свързан с честотата на T2DM или по-високите нива на плазмена глюкоза на гладно в предишни GWAS [2–5, 7, 15, 16]. Генотипът на индивида е кодиран като 0, 1 или 2 в зависимост от броя на рисковите алели за този SNP и резултатът за генетична предразположеност (T2DM-GPS) е изчислен чрез добавяне на броя на алелите на риска (S1 Таблица). Приехме просто добавяне на свързаните алели на риска за всяка черта, следваща другите [22–24], тъй като тя показва последователни резултати с претеглени оценки на риска [25, 26], като същевременно позволява по-ясна интерпретация. За участниците, които липсват индивидуални данни за генотипиране, средният брой на рисковите алели за съответния SNP е заменен за целите на изчисляването на T2DM-GPS. Никой участник не е имал липсващи данни за повече от 3 генотипа. T2DM-GPS варира от 15–29 със средна стойност 22.

Диетична оценка

Участниците бяха помолени да попълнят 4-дневен хранителен дневник, използвайки домакински мерки за размера на порциите, на изходно ниво и на 12 месеца. В Австралия попълнените хранителни дневници са кодирани с помощта на Foodworks 2007 (Xyrius Software. FoodWorks Professional. Бризбейн, Австралия) и средните дневни приема на енергия, макронутриенти, наситени мазнини и диетични фибри по метода AOAC са изчислени с помощта на австралийски таблици за състава на храните (NUTTAB 2006 ) [27]. Еквивалентна стойност на NSP беше изчислена от стойностите на диетичните фибри AOAC, като се използва коефициент на преобразуване от 0,75. В Германия хранителните дневници са кодирани с помощта на предлаганата в търговската мрежа софтуерна програма Prodi 5.4.0.0 (Nutri-Science GmbH, Фрайбург, Германия), базирана на Германската база данни за хранителни вещества (BLS), за да се изчисляват средните дневни количества хранителни вещества, енергия, макронутриенти и наситени мазнини, но няма диетични фибри. Във Великобритания попълнените хранителни дневници бяха кодирани и свързани с британските данни за състава на храната, за да се изчисляват среднодневните приема на енергия, макронутриенти, наситени мазнини и NSP с помощта на вътрешната програма DINO (Diet In, Nutrients Out) в MRC Human Nutrition Research, Кеймбридж [28].

Промените в процента на енергия от наситени мазнини между изходното ниво и 12 месеца бяха изчислени от тези средни стойности за всеки център.

Оценка на физическата активност

За да получат индикация за промяната във физическата активност, участниците бяха снабдени с крачкомер (Weight Watchers International, Inc, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ) и инструктирани да го носят през целия ден за 7-дневен период на изходно ниво и края на изследването, както е описано по-горе [29]. Броят на стъпките на ден се записва в дневника на активността на участниците и активността през 7-те дни е осреднена. Промяната в активността през дванадесетте месеца се изчислява като разлика в средния брой стъпки (x1000) между изходното ниво и 12 месеца.

Статистически анализ

Първоначално подреждане на променливи, включително изходни характеристики, генетични фактори, лечение, промяна в факторите на начина на живот (тегло, наситени мазнини и физическа активност) и промяна в резултатите. Променливите, изобразени на фигурата, са подредени така, че тези променливи от лявата страна могат да се разглеждат като променливи в отговор на тези от дясната страна. Някои променливи играят подобна роля по пътя на асоциациите, но те не са свързани помежду си. Те са представени в подредени кутии (напр. Диетични наситени мазнини и физическа активност).

Отбелязваме, че приспособяването на модела включва използването на множество статистически тестове; компонентите на модела обаче бяха внимателно подбрани, за да отразяват отличителни взаимоотношения, чиято интерпретация представлява интерес за тях самите. В този случай тълкуването на всяко отчетено ниво на значимост е валидно и не се изисква корекция за многократно тестване [32]. Данните бяха анализирани с помощта на статистическия софтуер R (http://www.r-project.org/).

Резултати

Характеристики на участника

Характеристиките на 353 участника, които са били включени в настоящия анализ, на изходно ниво и след 12 месеца от интервенцията са дадени в маса 1. Не е имало различия на изходно ниво между SC и CP лечебните рамена за никоя от характеристиките и никакви разлики в разпределението на участниците, приемащи лекарства като бета-блокери, ARB и инхибитори на калциевите канали и статини. Както се съобщава за пълната кохорта в първичния анализ [11], средната промяна в теглото, глюкозата, HOMA-B и HOMA-IR в отговор на интервенцията са значително по-големи в CP в сравнение с групите за лечение на SC (маса 1) в тази подгрупа от участници.

Потвърждение на връзката между T2DM-GPS и базовите черти

Ефектът от T2DM-GPS беше тестван върху характеристиките на изходното ниво в тази кохорта, за да се потвърди пригодността на T2DM-GPS като индикатор за риска от T2DM в тази малка кохорта от участници. T2DM-GPS е свързан с по-висока плазмена глюкоза на гладно (0,04 mM Стандартна грешка (SE) = 0,01 mM на алел на риска, P Фигура 2. Окончателни графични модели на Марков, изчислени с помощта на последователности от регресии.

Пътищата на асоциации бяха оценени за промени на 12 месеца от изходното ниво в HOMA-IR (показано в синьо), плазмена глюкоза (показано в зелено), HOMA-B (показано в лилаво) и плазмен HbA1c (показано в кафяво). Пътищата, общи за всички резултати, са показани в черно. Стрелките представляват силни или умерени асоциации при ниво на значимост 10%. Силните страни на тези асоциации са показани като коефициенти на частична регресия (SE) и P-стойност за всяка двойка променливи. Коефициентите на частична регресия съответстват на промените в съотношението (окончателно/изходно ниво) на променливите на резултата в логаритмичната скала. Липсата на линия между две променливи показва, че те не са свързани след кондициониране на техния комбиниран набор от обяснителни променливи. Значителните взаимодействия, които бяха идентифицирани, също са посочени с линии с пунктир и са описани подробно на Фигура 3. Установени са разлики по държави, но ефектите не са представени за яснота на основните констатации на фигурата. Германският център имаше значителни разлики в средните измервания в сравнение с британския център за промяната в дела на наситените с хранителни мазнини (P Фиг. 3. Взаимодействия между загуба на тегло, хранителни наситени мазнини и група за лечение при промени в характеристиките.