Затлъстяването е метаболитно състояние, което се характеризира с високи нива на коремно затлъстяване и в момента засяга приблизително 35% от всички възрастни в САЩ. Затлъстяването обикновено се измерва с помощта на индекса на телесна маса (ИТМ), измерен в kg/m2, като ниво ≥ 30 показва затлъстяване. Има значителни полови и расови/етнически различия в затлъстяването; най-високите нива на затлъстяване, коригирано за възрастта, се наблюдават при чернокожите жени, които не са испанки (

затлъстяване

58%) в сравнение с най-ниските нива, наблюдавани при неиспаноядни бели жени (

32%). Затлъстяването е свързано с много отрицателни здравни резултати, като атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване (ССЗ) и различни видове рак (напр. Гърдата, дебелото черво и ендометриума) и също така е доказано, че е независим рисков фактор за смъртността от всички причини.

Като се има предвид многофакторната етиология на затлъстяването, изследването на множество пътища, които включват биологични, поведенчески и екологични ефекти върху наддаването на тегло, може да даде прозрения, които водят до предотвратяване на затлъстяването. Предишни проучвания демонстрират умерени ефекти на психосоциалните фактори (напр. Изисквания, свързани с работата, изисквания за връзки и лични здравословни проблеми) върху риска от затлъстяване. Освен това, проучванията за асоцииране (GWAS) върху затлъстяването са идентифицирали до 97 варианта на генетичен риск, които са свързани с висок ИТМ. Ефектите на свързаните с ИТМ варианти на генетичен риск, открити досега, са слаби, като най-силният предиктор, гена за мастна маса и затлъстяване (FTO), допринася за нарастване на ИТМ с 0,39 точки за всяко копие на алела на риска, като обяснява само

0,34% от общата генетична дисперсия.

Два вида изследователски изследвания, които могат да помогнат да се разширят ограничените открития от предишни изследвания и да помогнат за включването на ефекта на психосоциалните фактори и генетичните фактори заедно, са проучвания за взаимодействие между околната среда и епигенетични изследвания (т.е. проучвания за метилиране на ДНК (DNAm)). Моделите на животни показват, че острите стресови фактори (например малтретиране или пренебрежение на майката) променят DNAm при мишки и плъхове. По-малко се знае за взаимодействието на психосоциални фактори, генетични рискови фактори за затлъстяване и епигенетична регулация на тези генетични рискови фактори при хората. Въпреки това, генетичната податливост към затлъстяване, заедно с високи нива на външни стресови фактори, може да увеличи риска от затлъстяване и да обясни досега необяснима част от вариацията в затлъстяването.

Тази дисертация използва два аналитични подхода за изследване на връзката между психосоциалните рискови фактори и генетичните рискови фактори и затлъстяването: систематичен преглед и вторични анализи на данни. Глава 2 представя подробен систематичен преглед на наличните изследвания на проучвания за взаимодействие между гените и околната среда и епигенетични изследвания, които се фокусират върху ефектите на психосоциалните и генетични рискови фактори за затлъстяването. В глави 3 и 4 се използват вторични данни от голямо базирано на популацията проучване на надлъжна кохорта, известно като Многоетническо изследване на атеросклерозата (MESA).

Глава 3 изследва взаимодействието на три психосоциални фактора (т.е. хронична тежест на стреса, ежедневни главоболия и депресия) и оценка на генетичния риск от затлъстяване при затлъстяване. Генетичният риск от затлъстяване се извлича от най-новия мета-анализ, който установява 97 независими генетични варианта, свързани с индекса на телесна маса (ИТМ). Този анализ е проведен с помощта на интервално цензурирано моделиране на оцеляването, използвайки разпределение на Weibull. Определени са както мултипликативни, така и адитивни ефекти, за да се даде цялостна оценка на генетичните и психосоциалните взаимодействия.

Глава 4 изследва ефекта на три психосоциални фактора (т.е. хронична тежест на стреса, ежедневни главоболия и възприемания от Коен стрес) върху нивата на DNAm на гените за риск от затлъстяване. Използвах модел на две нива за всеки уникален ген (87 гена от 97 затлъстяващи GWAS SNP), третирайки CpG като единица ниво 1, а индивида като единица ниво 2. За гени, свързани с психосоциални променливи, ние оценяваме асоциациите на напречното сечение между нивата на DNAm и генетичната експресия. Асоциацията между DNAm и експресията демонстрира функционалното значение на DNAm като генен регулатор.

Тази дисертация изследва интерактивната връзка между генетични и негенетични фактори, тъй като те са свързани със затлъстяването. Предишни констатации за свързани с ИТМ генетични рискови фактори са относително слаби. Ефектите на психосоциалните фактори върху затлъстяването са изследвани предимно чрез механизми, които включват промяна в поведението, като променени режими на хранене или променена физическа активност. Оценяването на епигенетичните ефекти и взаимодействията между гените и околната среда на психосоциалните фактори и генетичния риск от затлъстяване може да разкрие пътища, по които хората развиват по-голям риск от затлъстяване.