Катедра по медицина, Университет McGill, Монреал, QC, Канада

Кореспонденция

Kaberi Dasgupta, MD, MSc, FRCPC, Център за изследвания и оценка на резултатите, Изследователски институт на здравния център на Университета McGill, Монреал, QC, Канада.

Катедра по медицина, Университет McGill, Монреал, QC, Канада

Катедра по медицина, Университет на Британска Колумбия, Ванкувър, Британска Колумбия, Канада

Катедра по медицина, Университет McGill, Монреал, QC, Канада

Кореспонденция

Кабери Дасгупта, д-р, магистър, FRCPC, Център за изследвания и оценка на резултатите, Изследователски институт на здравния център на Университета Макгил, Монреал, Квебек, Канада.

Катедра по медицина, Университет McGill, Монреал, QC, Канада

Катедра по медицина, Университет на Британска Колумбия, Ванкувър, Британска Колумбия, Канада

Ограничаването на приема на сол оказва влияние върху състоянието на течностите и здравето на съдовете, наподобявайки употребата на диуретици, важен инструмент в антихипертензивното арматуриум. Тук обсъждаме чувствителността към солта и диетичното ограничаване на солта и разглеждаме големи клинични проучвания при хипертония и сърдечно-съдови заболявания (ССЗ), които са показали намаляване на смъртността и са включили тиазид-подобни диуретици. Специфичните ползи от тиазид-подобни диуретици се сравняват с тези на инхибиторите на котранспорт-2 (SGLT2) натрий-глюкоза, понижаващи глюкозата агенти с диуретични ефекти. Ние определяме тиазид-подобни диуретици и SGLT2 инхибитори като мощни диуретици. Съвместното разглеждане на солевата чувствителност, тиазид-подобни диуретици и инхибиторите на SGLT2 има за цел да фокусира вниманието върху целевата терапия при пациенти със захарен диабет тип 2 с хипертония.

1 СОЛНА СЕНЗИТИВНОСТ И ОГРАНИЧЕНИЕ НА СОЛТА

При чувствителност към сол е необходимо по-високо кръвно налягане (BP) за достатъчна екскреция на натрий. Както беше прегледано наскоро в Научната декларация на Американската асоциация за сърдечни заболявания относно солевата чувствителност на BP1, официалната му идентификация включва двудневна хоспитализация. Солевата чувствителност се сигнализира с ≥10 ‐ mm Hg намаляване на средното артериално АН от след натоварване с физиологичен разтвор/висок хранителен прием на сол до ден след диуреза/ден с нисък прием на сол. 2, 3 Сред 576 индивида, чувствителността към солта е открита сред 51% от хората с хипертония и 26% от хората с нормотония. Възрастта предсказва чувствителност към солта и при двете, а африканският произход е предсказващ при тези с хипертония. Има данни за въздействие на намаляването на солта върху нивата на АН при пациенти с хронично бъбречно заболяване, захарен диабет и затлъстяване. 1, 4-6 Диетата с високо съдържание на сол също е свързана с по-ниска чувствителност към инсулин. 7 Солево-чувствителни индивиди проявяват по-ниско зависимо от ендотел съдово разширение и анормален пресорен отговор на солта, независимо от BP. 8

Първите интервенции за намаляване на АН са фокусирани върху ограничаването на солта, 9 както Алън предлага през 1920 г. 10 През 1948 г. диетата с ниско съдържание на натрий „ориз и плодове“ демонстрира понижаване на АН. 11 Съвсем наскоро, метаанализ на рандомизирани контролирани проучвания, 13 включително проучвания DASH (Диетични подходи за спиране на хипертонията), 5, 14 показа, че по-нисък прием на сол с> 4 g/d води до средно по-нисък SBP с 5,39 mm Hg при лица с хипертония и с 2,42 mm Hg по-ниско ниво на SBP при лица с нормотония в сравнение с контролите. Това доведе до препоръки за умерен прием на сол и намаляване на съдържанието на сол в хранителните запаси. 15 Най-големият ефект на понижаване на АН при такова намаляване на приема на сол и съдържанието на сол е при лица с хипертония. Докато по-ниският прием на сол и пониженото АН може да допринесат за по-нисък риск от ССЗ при тези индивиди, други характеристики на този фенотип (напр. Инсулинова резистентност) или други действия на гените, свързани с чувствителност към сол, могат да имат независими прогностични фактори. 1, 16

Предвид въздействието на приема на сол при чувствителни към сол индивиди, не е изненадващо, че диуретиците са ефективни антихипертензивни средства. Тиазидният и тиазид-подобни диуретици (напр. Хлорталидон и индапамид) понижават АН и намаляват ССЗ. Диуретиците обаче индуцират и симпатикова стимулация, с активиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон. 17 Както диуретиците, така и ограничаването на солта увеличават освобождаването на ренин, което прави BP по-зависим от ангиотензин II и следователно по-реагиращ на инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим и ангиотензиновите рецепторни блокери. 18 Диуретиците са свързани с хипергликемия. 17 Тежкото и прекомерно ограничаване на солта е свързано с инсулинова резистентност, повишени липиди в кръвта и повишено производство на пикочна киселина. Инсулиновата резистентност при тези сценарии до голяма степен се дължи на активирането на ренин-ангиотензин-алдостерона и симпатиковата нервна система. 19-23 Следователно има прилики в ползите и неблагоприятните ефекти на тиазидните диуретици, тиазид-подобни диуретици и ограничаването на солта.

2 РАЗВИТИЕ НА ДИУРЕТИКАТА И ДОКАЗАТЕЛСТВА ЗА ВЪЗДЕЙСТВИЕ

Диуретичният ефект, наблюдаван при някои пациенти, лекувани със сулфонамидни антибиотици през 50-те години, е довел до развитието на хидрохлоротиазид. През 60-те години, Кооперативното проучване на ветераните 24, 25 (500 мъже с диастоличен АД между 90 и 130 mm Hg) сравнява хидрохлоротиазид с резерпин и хидралазин спрямо плацебо. Те демонстрираха 25 удара в плацебо рамото срещу шест в рамото с активно лечение. Диуретиците се появиха като основен елемент на терапията с хипертония.

3 ДОЛГО ДЕЙСТВАЩИ ДИУРЕТИКИ И КЛЮЧОВИ КЛИНИЧНИ ПРОБИ

Както тиазидните диуретици (хидрохлоротиазид), така и тиазид-подобни диуретици (хлорталидон и индапамид) блокират транспортера на натриевия хлорид в дисталната тубула (Фигура), намалявайки реабсорбцията на натрий. Тиазидните диуретици имат по-дълъг полуживот (50–60 часа) от диуретиците от тиазиден тип (6–15 часа) поради свързване в еритроцитите. Мета-анализ 26 демонстрира 12% допълнително намаляване на риска за сърдечно-съдови заболявания и 21% допълнително намаляване на сърдечната недостатъчност за тиазид-подобни диуретици спрямо диуретици от тиазиден тип, със сходни нива на нежелани събития. Основни опити, които включват дългодействащи тиазиди са (Таблица):

диуретици

В насоките за клинична практика на Hypertension Canada от 2017 г. 35 диуретици с по-дългодействащо действие (подобни на тиазиди) са изрично предпочитани пред агентите с по-кратко действие (тип тиазид), когато са избрани диуретици. Все пак признаваме, че не е ясно установено дали „диуретичният“ ефект на диуретиците е единственият механизъм, при който ползите от ССЗ се реализират при хронична употреба. Всъщност има някои доказателства, че извънклетъчният обем не се различава между лекуваните с диуретици и нелекуваните с диуретик пациенти. 36 Диуретичните агенти могат да имат други ефекти върху хемодинамиката при хронична употреба; например, индапамид има вазорелаксантни ефекти, подобни на антагонистите на калциевите канали. 37, 38 Въпреки че разглеждането на тези терапии е оправдано, трябва да се положат усилия за проследяване на неблагоприятни ефекти, 37 включително електролитен дисбаланс, хипотония и ортостаза, за да се предотвратят последствия като внезапна смърт, падания и синкоп. За разлика от тиазидните диуретици и хлорталидон, индапамид не изглежда да има неблагоприятни ефекти върху метаболизма на глюкозата или липидите. 39

4 НОВ КЛАС НА ЛЕКАРСТВАТА ЗА ДИАБЕТ МЕЛИТ с диуретични ефекти

Наблюдаваните ползи от нов клас антихипергликемични средства, инхибиторите SGLT2, допълнително илюстрират достойнствата на мощните диуретици в чувствителни към солта клинични популации, като тези със захарен диабет тип 2. В допълнение към антихипергликемичните ефекти, инхибиторите на SGLT2 имат осмотични диуретични и натриуретични ефекти, инхибиращи натриево-глюкозния котранспортер в проксималния извит тубул, където се абсорбира приблизително 65% от филтрирания натрий (Фигура). Инхибиторите на SGLT2 могат също да имат по-нататъшни ефекти върху веригата на Henle. 40, 41

Тези агенти са свързани със значително намаляване на 24-часовия амбулаторен систоличен АН (SBP) (-4,16 [95% CI, -5,50 до -2,83] mm Hg) и диастоличен BP (-1,72 [95% CI, -2,51 до -0,93 ] mm Hg). 42 Две неотдавнашни проучвания при пациенти със захарен диабет тип 2 показаха сърдечно-съдовите ползи от инхибиторите на SGLT2: EMPA-REG (Емпаглифлозин сърдечно-съдово изходно събитие при пациенти със захарен диабет тип 2) 43 и неотдавнашното CANVAS (проучване за оценка на сърдечно-съдовата система на Canagliflozin). 44

EMPA-REG 43 е проучил над 7000 лица със захарен диабет тип 2 и ССЗ (инфаркт на миокарда, инсулт, ампутация, мултивизелна коронарна артериална болест или коронарна артериална байпас хирургия), като целта е да се установи сърдечно-съдовата безопасност като допълнителна антихипергликемична терапия. Участниците, лекувани с емпаглофлозин, са имали 38% намаляване на смъртта от ССЗ, 35% намаляване на хоспитализацията от сърдечна недостатъчност и 32% намаляване на смъртността от всички причини.

Ефектите на понижаване на глюкозата само на емпаглифлозин не се различават значително от другите антихипергликемични средства в диапазона на понижаване на гликирания хемоглобин от 0,5%. SBP в EMPA-REG беше понижен с 4 до 5 mm Hg. 42 Спекулираме, че значението на индуцирания от SGLT2 диуретичен ефект в проучването може да се прояви, тъй като по-малко от половината от участниците са били на конвенционална диуретична терапия: докато 81% от пациентите са получавали инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим или ангиотензин II рецепторен блокер в проучване, само 43% са получавали диуретична терапия. Ние признаваме, че нито понижаващите глюкозата, нито понижаващите АН ефекти на емпаглифлозин сами по себе си не могат напълно да обяснят наблюдаваните ползи. Предполага се, че лечението с емпаглифлозин в EMPA-REG може да е довело до значителни намаления на натоварването и предварителното натоварване, които дават полза при пациенти със субклинична или неоткрита сърдечна недостатъчност. Трябва обаче да се признае, че инхибирането на SGLT2 може да доведе до повишено регулиране на SGLT1 и повишена резорбция на натрий. 45

Програмата CANVAS включваше комбиниран анализ на две проучвания за оценка на сърдечно-съдовите и бъбречните резултати на канаглифлозин при над 10 000 пациенти със захарен диабет тип 2. Включените пациенти са били 30 години и повече с установено ССЗ или 50 години и повече с две или повече от следните: продължителност на диабета ≥10 години, SBP> 140 mm Hg при антихипертензивна терапия, текущо пушене, микроалбуминурия и/или липопротеин с висока плътност ниво

5 ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Има оправдание за използването на дългодействащи тиазид-подобни диуретици за лечение на хипертония над хидрохлоротиазид. Ползите, наблюдавани при най-малко два инхибитора на SGLT2, могат отчасти да се отдадат на техните диуретични ефекти и следователно могат да бъдат обещаващо ново допълнение при лечението на хипертония при пациенти със захарен диабет тип 2. Може би, особено при чувствителни към солта демографски и клинични популации, има възможност да се използват потенциалните ползи от мощната диуреза, с дългодействащи тиазид-подобни диуретици и/или инхибитори на SGLT2 при захарен диабет тип 2. Необходимо е обаче внимателно наблюдение за предотвратяване на хипоперфузия и хипотония. Консултациите и подкрепата за приемане на диета тип DASH с умерен прием на сол предлагат важни предимства и трябва да се предлагат по време на лечението на хипертония. При пациенти със захарен диабет тип 2 с хипертония, рисковете и ползите от включването и/или комбинирането на ограничение на солта, тиазидоподобните диуретици и инхибиторите на SGLT2 изискват допълнително проучване и внимателно обмисляне при вземането на клинични решения.

ПРИЗНАВАНИЯ

Кабери Дасгупта притежава награда за старши учен клиницист от Фонда за издирване на Квебек - Санте. Рут Сапир-Пичхадзе е носител на наградата за нов изследовател на канадските институти за здравни изследвания KRESCENT. Надя Хан е носител на наградата за научни изследвания на Фондация „Майкъл Смит“ за здравни изследвания.

КОНФЛИКТИ НА ИНТЕРЕСИ

Авторите не декларират конфликт на интереси.