Сюзън Бърдж

1 Департамент по дерматология, болница Чърчил, Оксфорд, Великобритания

В статия в JRSM преди 14 години SB описва тежкото положение на пациент с болестта на Дарие (keratosis follicularis): „Скалпът му е покрит с кора, кожата около ушите му плаче и се люспи. миризмата, която го засенчва, прониква в непосредствената среда и остава, когато той си отиде “. Тя заключи: „Може би до края на този век ще бъде възможно да се опише точно какво се е случило в кожата при болестта на Дарие и това ще доведе до подобрена терапия, така че нашите пациенти да могат да водят нормален живот“. 1 Сега обсъждаме напредъка, постигнат през следващите години, какъвто е случаят с друг пациент, AB.

Болестта на АВ е обширна, обхваща багажника, лицето, шията и скалпа; и тежки, като са рефрактерни на конвенционалната медицинска терапия. Ерозивната флексурна болест в наталната цепнатина причинява болезнено фисуриране и вторична инфекция. Опитът е направен с ограничен успех; той все още страда от болка при сядане. От особен интерес са възгледите на BB, майка му. Самата тя има леко заболяване, но изглежда разглежда болестта на сина си като по-тежка от самия него. Освен това тя изпитва голяма отговорност за състоянието на сина си, изразявайки чувство за вина: „Никога нямаше да имам деца, ако знаех, че може да направи това. '.

КЛИНИЧНИ ХАРАКТЕРИСТИКИ

Болестта на Дарие е доминиращо наследствено състояние, засягащо кожата, ноктите и лигавиците. 2 Разпространението се оценява на 1 на 36 000 (в Североизточна Англия). 3 Кожните признаци обикновено се развиват между 6 и 20 годишна възраст, въпреки че лезиите могат да бъдат пренебрегнати, докато не се влошат от топлина, изпотяване или слънчева светлина.

Клинично отличителната лезия представлява брадавична плака, образувана от слепване на твърди, мазни папули с цвят на кожата (Фигура 1). Засегнати са предимно себорейните области на багажника и лицето. Сърбежът е често срещан, среща се при 80% от пациентите и може да бъде неразрешим; болката е необичайна. Когато се касае за огъване, лезиите могат да бъдат хипертрофични, напукани и зловонни.

предизвикателствата

Сърбящите зловонни хиперкератотични папули на болестта на Дарие, сливащи се в плаки.

Болестта на Дарие протича хронично и може да се влоши с възрастта. Вторичната инфекция на кожните лезии е често усложнение. Повечето пациенти нямат съпътстващи заболявания. 2

ПАТОГЕНЕЗА

Хистологично загубата на кохезия между супрабазалните епидермални клетки (акантолиза) води до надбазална цепнатина с папиломатоза и дискератоза. Електронната микроскопия показва загуба на десмозомалните протеинови прикачени файлове, които обикновено свързват кератиноцитите и перинуклеарната агрегация на кератинови нишки, а имунохистологичните техники показват, че в акантолитичните клетки дезмозомните протеини се разпределят дифузно в цитоплазмата. 4, 5 Предполага се, че основната аномалия се крие в десмозомалната плака. 6, 7

Мутациите, отговорни за болестта на Дарие, са локализирани в гена ATP2A2 в хромозома 12q23–24.1. 8 Мозайката за ATP2A2 мутации причинява сегментарна болест на Дарие. 9 Този ген кодира сарко/ендоплазмен ретикулум Ca 2+ ATPase (SERCA2), който транспортира Ca 2+ от цитозола обратно до лумена на ендоплазмения ретикулум. 10 Аномалии на SERCA2 при болестта на Дарие могат да променят клетъчната сигнализация и да повлияят на синтеза, сгъването или трафика на дезмозомни компоненти.

Различни мутации се наблюдават при болестта на Darier и се предполага, че общият механизъм е чрез хаплоинсуфициентност: производството на нормален фенотип изисква повече генен продукт, отколкото може да се получи от едно копие на гена. Хистологично лезиите на болестта на Darier показват пролиферативно епидермално „пъпкуване“ и дискератоза, както и загуба на адхезия. Десмозомите могат да участват в клетъчната сигнализация и да влияят на клетъчния растеж и диференциация. 11 Нокаутирането и неправилното изразяване на дезмозомни адхезионни протеини (кадхерини) при мишки повлияват епидермалната диференциация 12, 13 и, от значение за болестта на Дарие, възрастните хетерозиготни мишки SERCA2 (+) развиват плоски епителни папиломи и карциноми. 14.

За съжаление не е възможно да се предскаже тежестта на заболяването при потомството на засегнато лице и резултатите от изследванията на корелациите между генотип и фенотип са разочароващи. 8 Установени са значителни вариации в тежестта в рамките на и между семействата, а при някои пациенти с класическо заболяване не е установена мутация. Клиничната хетерогенност (набор от фенотипове, произведени от една и съща мутация) и генетична хетерогенност (идентични фенотипове, произведени от различни мутации) са добре описани в генодерматозите. 15 Обясненията могат да включват влиянието на модифициращите гени или околната среда върху фенотипа. Подробни клинични проучвания на голям брой индивиди с болестта на Дарие могат да идентифицират неразпознати досега фини вариации във фенотипа, свързани със специфични мутации. Неточният характер на корелацията между генотип и фенотип при болестта на Дарие е важен, когато разглеждаме въздействието на анализа на мутацията върху генетичното консултиране.

ЛЕЧЕНИЕ

Въпреки големия напредък в разбирането на основната аномалия при болестта на Дарие, разочароващо малко се е променило в нашата арсенал за лечение. Конвенционалната терапия за тежко заболяване все още разчита много на оралните ретиноиди. Клиничният отговор е добър при 90% от пациентите: хиперкератозата е намалена и папулите са сплескани, докато лошият дъх също може да се подобри. Ретиноидите обаче са тератогенни и трябва да се избягва бременност по време и за известно време след лечението. Честите свързани с дозата странични ефекти са сухота на лигавицата, кървене от носа, сърбеж и фоточувствителност и те могат да бъдат толкова обезпокоителни, че пациентите предпочитат да живеят със своето заболяване. 16 Локалните ретиноиди могат да намалят хиперкератозата за три месеца, но дразненето е често срещан страничен ефект. 16.

По-нататъшното разгадаване на молекулярната основа на болестта на Дарие може да обясни точно защо лекарства като ретиноиди са ефективни, както и защо заболяването може да бъде предизвикано от литий, изпотяване или ултравиолетова светлина. Напредъкът вероятно ще зависи от изследвания, които уточняват молекулярните механизми, свързващи генетичните дефекти с наблюдавания фенотип. Поправянето на болестния ген при болестта на Дарие е далечна надежда.

ГЕНЕТИКА И ЕТИКА

Генетично консултиране

Идентификацията на гените има значителни последици за болестта на Darier. Трябва ли на пациентите да се предлага генетично консултиране, пренатална диагностика и възможността за прекъсване на бременността, което би довело до раждането на дете с болест на Дарие? Генетичното консултиране е описано като „комуникационен процес, който се занимава с човешките проблеми, свързани със появата (или риска от) генетично заболяване в семейството“. 17 Генетичните услуги подчертават недирективността на процеса, целяща да осигури възможно най-добрите обстоятелства, които да позволят информиран избор. Въпросите, свързани с поверителността и разкриването на информация, излизат на преден план в услугите за генетично консултиране, тъй като информацията, получена за един човек, има пряко отношение към останалите членове на семейството; тъй като болестта на Дарие е доминиращо наследствено състояние и непроникването е необичайно, трудностите от този вид са редки и няма да бъдат разглеждани тук.

Основните цели на пренаталната диагностика, определени от Кралския колеж на лекарите, подчертават важността на предоставянето на информиран избор, успокоение и възможност за селективно прекратяване, ако има вероятност детето да бъде сериозно засегнато. 17

Пренаталната диагностика се използва за идентифициране на кожни заболявания от 80-те години на миналия век. 18 Оригиналните техники включват морфологично и биохимично изследване на установена фетална кожа, получени чрез биопсия на кожата с ултразвуково управление през втория триместър. Пренаталната диагностика, базирана на ДНК, вече позволява диагностика от фетални клетки, получени чрез вземане на проби от хорионни вили (10 седмици) или амниоцентеза (13 седмици). Също така техниките за ин-витро оплождане предлагат възможност за преимплантационна генетична диагностика на ембриони на 4-10 клетъчен етап, избягвайки необходимостта от прекратяване. Могат да бъдат идентифицирани генетични дефекти и за трансфер в матката са избрани само ембриони без болести. 18.

Етични съображения

Етичните принципи се прилагат към генетичните технологии по същия начин, както и в други области на медицината - например балансът полза срещу вреда. Обаче генетичният избор е много по-вероятно да засегне живота на другите; наистина намесите могат да доведат до замяна на един живот с друг. За тези, които приемат, че има някои обстоятелства, при които прекратяването е морално оправдано, аргументът ще се обърне отчасти на сериозността на състоянието; трябва да има минимално ниво на сериозност, под което делото за прекратяване да стане несъстоятелно.

Родителите естествено искат „перфектно дете“ и някои работници в генетичната медицина се страхуват от хлъзгав наклон на нарастваща намеса за премахване на леко или тривиално заболяване или за избор на предпочитани характеристики. Всъщност обаче по-голямата част от обществеността се противопоставя на човешкото генно инженерство с каквато и да е цел, освен да лекува болести. 19.

Оценката на тежестта може да представлява особена трудност при кожни заболявания, особено когато в решението са включени психосоциални аспекти. Клиницистите основават своите оценки на историята и изследването. Съответните въпроси в историята включват тези, свързани със симптомите на заболяването и неговото въздействие върху заетостта и социалния живот. Изследването се фокусира върху характера на лезиите и тяхното разпределение. Доколко тези методи отразяват това, което самите пациенти мислят за своето заболяване, може да се съмнява. Харис и сътр. 20 установи, че оценката на лекарите за тежестта на болестта на Darier корелира слабо с резултатите от въпросника за пациента, индекса за качество на дерматологичния живот. 20 Някои пациенти са били тежко затруднени от леко заболяване, други се справят добре с тежко заболяване. Общите резултати са средно 5,89, което съответства на 20% от максимума. Това може да се сравни с 30% при псориазис и 24% при дистрофична епидермолиза булоза, тежко разстройство на мехури, при което е налична ДНК-базирана пренатална диагностика. 21 - 23

Предлага се стандартите да се определят централизирано, като се посочва какво представлява достатъчна тежест, за да се предложи пренатална диагностика. Понякога, може би, тежестта е толкова ниска, че преките ресурси трябва да бъдат запазени за други по-сериозни състояния. Този подход обаче създава допълнителни трудности, дори ако решим, че държавата има право да налага такива ограничения. При болестта на Дарие корелацията между генотип и фенотип е слаба, което затруднява прогнозирането на това колко тежко ще бъде засегнато дете, дори ако мутацията бъде открита. Също така тежестта на дадено състояние зависи от социалния контекст на индивида; следователно е необходим подход за всеки отделен случай.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На много трудни въпроси трябва да се отговори, ако искаме да разработим последователен подход към използването на възникващи генетични технологии. Връщайки се към случая с AB, как бихме се почувствали относно генетичното консултиране, ако този пациент го поиска, преди да създаде семейство? Може би по-уместно, бихме ли предложили пренатална диагностика на майка му, ако беше технически осъществимо преди 30 години?