Виктор Наваро

1 отдел по хепатология, здравна мрежа на Айнщайн, Филаделфия, Пенсилвания

Ихлас хан

2 Катедра по фармакогнозия, Факултет по фармация, Университет в Мисисипи, Джаксън, MS

Ейнар Бьорнсон

3 Национална университетска болница на Исландия, Рейкявик, Исландия и Медицински факултет Университет на Исландия

Леонард Б. Сиеф

1 отдел по хепатология, здравна мрежа на Айнщайн, Филаделфия, Пенсилвания

Хосе Серано

4 Клон за изследване на чернодробните болести, Национален институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания, Национален здравен институт, Бетезда, д-р

Jay H. Hoofnagle

4 Клон за изследване на чернодробните болести, Национален институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания, Национален здравен институт, Бетезда, д-р

Резюме

Въведение

Билкови и диетични добавки (HDS) се използват често по целия свят, вместо или допълване на конвенционални (западни) медицински терапии. Няма спор, че някои HDS са отговорни за причиняването на чернодробно увреждане. Всъщност въпросът за свързаната с HDS хепатотоксичност предизвиква нарастваща загриженост, особено с доказателствата както в САЩ, така и в Европа, че употребата на тези продукти изглежда се увеличава. (1–4)

Авторите са избрали да използват фразата „Билкови и хранителни добавки“ или HDS, за да се позове на всяка добавка, която може да е замесена в причиняване на чернодробно увреждане. Тези продукти ще включват билкови или растителни добавки, продукти като витамини, минерали, аминокиселини и протеини, които се използват за допълване на диетата, както и добавки за повишаване на производителността, които могат да съдържат химически синтезирани и незаконни анаболни стероиди.

Поради специалните проблеми, свързани с увреждането на черния дроб от HDS, беше организиран семинар за клинични изследвания за разглеждане на проблемите, спонсориран съвместно от Националните здравни институти (NIH) и Американската асоциация за изследване на чернодробните заболявания (AASLD). Симпозиумът се фокусира главно върху чернодробно увреждане от HDS в САЩ, въпреки че лектори от цял ​​свят бяха поканени да поставят проблема в перспектива. Темите включват актуални употреби на HDS, регулиране, текущи нива и характеристики на чернодробно увреждане, приписвано на HDS, механизми на нараняване, проблеми при идентифициране, чистота и стандартизация на HDS и бъдещи насоки в диагностиката, профилактиката, лечението и контрола на хепатотоксичността, свързана с HDS.

HDS и тяхното използване в САЩ

Както беше посочено, използваме термина „HDS“, за да обозначим широкия спектър от добавки, включително витамини, минерали, хранителни елементи, хранителни компоненти, естествени билки, билкови препарати и синтетични съединения, които се използват като допълнение към диетата и които могат да предизвикат черния дроб нараняване. (4) Те обикновено се получават без рецепта и се приемат без конкретни медицински съвети или наблюдение. За разлика от конвенционалните лекарства обаче, безопасността и ефикасността на HDS не винаги са добре дефинирани.

В САЩ хранителните добавки се разглеждат по-скоро като храни, отколкото като наркотици и се предполага, че са безопасни, освен ако не се докаже друго. Администрацията по храните и лекарствата (FDA) регулира хранителните добавки съгласно Закона за здравето и образованието за хранителните добавки от 1994 г. (DSHEA). (5) Законът определя, че производителите са длъжни да подават уведомление за нова диетична съставка (NDI) до FDA за всички съставки, въведени след 15 октомври 1994 г., предоставяйки информация за безопасността преди пускането на пазара на продукта. Тези изисквания за предпродажбата не се прилагат за диетични съставки, законно предлагани на пазара преди тази дата. За разлика от изискването за лекарства обаче не е необходимо да се докладва документация за ефикасността. На производителите е забранено да правят медицински твърдения за ефикасност при лечение на заболявания или състояния, като хипертония или хиперлипидемия. Те обаче са в състояние да правят неспецифични твърдения за функция, като подобряване на енергията, здравето, здравето на черния дроб, сексуалното удоволствие или контрола на теглото.

Проучванията на населението показват, че една трета до половината от възрастното население на САЩ приема диетични добавки. (1–2) По-вероятно е потребителите да бъдат жени, бели испанци и да бъдат по-финансово сигурни, отколкото тези, които не използват тези продукти. Продажбите на добавки в Съединените щати са се увеличили през последните години от 9,6 млрд. Долара през 1994 г. до 36,7 млрд. Долара през 2014 г. (6,7) Най-често приеманите продукти са витамини и минерали.

Надеждна и лесно достъпна информация за повечето продукти се предоставя от уебсайтовете на Националните здравни институти (NIH), поддържани от Службата за хранителни добавки (ODS) на www.ods.nih и Националния център за допълнително и интегративно здраве (NCCIH) на www. .NCCIH. таблици с факти. Описателна категоризация на HDS, използвана от Американската мрежа за индуцирана чернодробна травма (DILIN), е показана в Таблица 1 .

маса 1

Категоризация на мрежата за причиняване на нараняване на черния дроб за HDS

Категория Примери
ВитаминиВитамин С, ниацин, фолат
Минерали и елементиЖелязо, калций, калий
Наречени ботанически или билкови продуктиЕкстракт от зелен чай, женшен, черен кохош, „китайски билки“
Многокомпонентни хранителни добавкиПродукти със смеси от съставки като витамини, минерали, аминокиселини, протеини и ботанически екстракти със собственически имена като Hydroxycut и Airborne
Анаболни стероидиПродукти за бодибилдинг, съдържащи анаболни стероиди

Честота на нараняване на черния дроб от HDS: САЩ и по света

Въпреки че в Съединените щати няма населените оценки за честотата на чернодробните увреждания от HDS, честотата изглежда се увеличава. В проспективното проучване на медикаментозно увреждане на черния дроб от финансирана от NIH мрежа за индуцирана чернодробна травма (DILIN), HDS представлява общо 16% от случаите. (8) Важно е обаче, че делът се е увеличил през 8-те години на проучването от 7% през 2004–2005 г. на 19% до 2010–2012 г. Оттогава делът на случаите на чернодробно увреждане, дължащи се на HDS, в проспективното проучване на DILIN остава висок и в момента е (2013–2014) 20% (Фигура 1).

нараняване

Делът на случаите на DILIN поради HDS

Проучванията в Европа също показват увеличение на употребата на HDS през последните десет години. В испанския регистър за увреждане на черния дроб, причинен от наркотици, делът на случаите, приписвани на HDS, е 2% през 2006 г., което представлява тенденция за 10-годишен период (9) и се увеличава до 13% за периода 2010–2013 г. (33) Интересното е, че делът на случаите на чернодробно увреждане, приписвани на HDS, варира значително в Азия, съобщава се, че е 70% в Сингапур (10), 73% в Корея (11), но 18,6% в Китай (12) и само 2,5% в Индия (13) въпреки сходната широкомащабна употреба на алтернативни или традиционни лекарства и във всичките четири страни.

Може би най-добрата оценка за честотата на свързано с HDS увреждане на черния дроб идва от популационно проучване в Исландия, където общата честота на DILI през 2011–2012 г. се оценява на 19 случая на 100 000 души. В това проучване 16% от случаите са приписани на HDS, което предполага, че честотата на свързано с HDS остро чернодробно увреждане е 3 на 100 000 души. (14)

HDS, често свързан с нараняване на черния дроб

Сто и тридесет случая на свързано с HDS увреждане на черния дроб са докладвани в хода на първите 8 години от записването в американското проспективно проучване DILIN. (8) Най-малко 45 бяха приписани на агенти за изграждане на тялото, представящи се с фенотип, предполагащ нараняване поради анаболни стероиди. Тъй като анаболните стероиди с рецепта, използвани в добавки за повишаване на ефективността и културизъм, са до голяма степен синтетични производни на тестостерон, добавени незаконно към продукти и без рецепта, те може би са по-добре определени като „агенти на злоупотреба“ или хормонални съединения, а не като HDS.

Разпределение на HDS, замесено в чернодробно увреждане в DILIN

По този начин, индуцираното от HDS увреждане на черния дроб обхваща спектър от презентации. Едно същество е свързаната с анаболни стероиди жълтеница, резултат от използването на незаконни синтетични производни на андрогени, което се представя като силно характерен фенотип. Второто е остро чернодробно увреждане, което следва използването на идентифицируем специфичен, единичен ботанически продукт или традиционно билково лекарство, което обикновено се оказва не по-трудно при определянето на причинно-следствената връзка, отколкото е случаят с фармацевтичното лекарство; най-често срещаният единичен агент в тази категория е зеленият чай (Camellia sinensis). Третото е появата на остро чернодробно увреждане, свързано с MINS, което обикновено предизвиква и често се противопоставя на идентифицирането на отговорния компонент. Усложняващ фактор е, че замесеният продукт може също да бъде замърсен със синтетичен химикал или с неизвестен и токсичен растителен продукт.

Екстракт от зелен чай Хепатотоксичност

Зеленият чай е една от най-често консумираните напитки в света и се използва ежедневно от стотици милиони хора. Екстрактът от зелен чай (GTE), получен от листата на растението Camellia sinensis, се счита, че има полезни лечебни свойства. Напоследък се твърди, че GTE имат свойства за отслабване, засилвайки метаболизма на мазнините („изгаряне на мазнини“). Основите за тези твърдения са in vitro проучвания, използващи концентрирани GTE, които демонстрират антиоксидантна активност, инхибиране на липогенезата и увеличаване на няколко метаболитни пътища. (16) Изследванията на зеления чай при хора не са показали ефект върху загубата на тегло, въпреки че малки проучвания предложи тенденция. (17) Въпреки това са разработени голям брой търговски продукти, съдържащи GTE, които се рекламират като агенти за отслабване. Въпреки че проспективните клинични изпитвания не са показали ясни ефекти върху теглото, те също не са показали значителни нежелани събития.

С този фон беше изненадващо, когато GTE за първи път беше свързан с редки случаи на остър хепатит. (18) От 2006 г. в медицинската литература има повече от 50 съобщения за клинично очевидно остро чернодробно увреждане със жълтеница, приписвано на екстракти от зелен чай. (19, 20) През 2008 г. Американската фармакопея (USP) оцени 34 съобщения за чернодробно увреждане, свързано с GTE. (21) Той стигна до заключението, че предупредителният етикет в монографията за качество за GTE не е бил оправдан по това време поради няколко причини, включително липса на допълнителни неблагоприятни доклади с течение на времето, липсващи епидемиологични данни и оскъдна информация за качеството на препаратите, свързани с увреждане на черния дроб. Сред случаите на свързано с HDS увреждане на черния дроб в пробното проучване на DILIN, 97 замесени продукта бяха на разположение за тестване; 49 съдържат катехини, показателни за GTE, 29 от които са от продукти, които не са етикетирани като съдържащи GTE. (22) Пациентите с чернодробно увреждане, приписвано на GTE, са имали характерно заболяване, подобно на остър хепатит, настъпило в рамките на 1 до 3 месеца след започване на употребата на продукта. Обикновено заболяването е самоограничено, но фатални случаи са докладвани в до 10% от случаите, обикновено тези, които са имали остро хепатоцелуларно увреждане и жълтеница.

Причината за чернодробното увреждане поради GTE не е известна. Високите дози от видовете катехини, присъстващи в GTE, са хепатотоксични при мишки, особено епигалокатехин галат [EGCG], който представлява 30-50% от сухото тегло на GTE. (23) В повечето доклади за GTE хепатотоксичност, обаче, дозата EGCG при хора (обикновено по-малко от 12 mg/kg дневно) не изглежда прекомерна или в диапазона, който може да има пряка токсичност (за хора се изчислява на 30– 90 mg/kg). Тези открития предполагат, че увреждането на черния дроб от GTE е идиосинкратична реакция, типична за конвенционалния DILI.

Други популярни билкови продукти са свързани със случаи на клинично очевидно чернодробно увреждане, но в много случаи е имало алтернативни обяснения за чернодробното увреждане. Един важен потенциален фактор е замърсяването на продукта HDS, не само с токсични елементи, но и с други неизвестни билки или незаконното добавяне на действителни конвенционални западни лекарства (като 5-фосфодиестеразни инхибитори [силденафил], нестероидни противовъзпалителни средства, статини и кортикостероиди). Други замесени билкови продукти в базата данни DILIN включват черен кохош (Actaea racemosa), кратом (Mitragyna speciosa), валериана (Valeriana officinalis), Eurycoma longfolia, пелин (Artemisia herba-alba), котешки нокът (Uncaria tomentosa), апликация на Ganoderma конк), Fo-Ti (Fallopia multiflora), ориз с червен дрожд (Monascus purpureus) и Garcinia cambogia. Въпреки това, ролята на тези специфични билкови продукти в причиняването на чернодробно увреждане често е трудно да се определи с някаква увереност, поради липсата на документация за тяхното химическо присъствие и чистота, възможността за замърсяване с други растителни продукти или неправилно етикетиране на съставките.

Остра чернодробна травма от продукт за отслабване на OxyElitePro®

Оттогава са съобщени допълнителни случаи от континенталната част на Съединените щати, особено при военнослужещи, вероятно поради наличието на OxyELITE Pro® във военни обменни пунктове. (27) Докато първоначалните доклади предполагат силна връзка с азиатско-тихоокеанската раса, случаите от континенталната част на САЩ включват всички расови групи. В базата данни DILIN, обхващаща същия период (май до декември 2013 г.), има 6 случая на чернодробно увреждане, приписвано на OxyELITE Pro®, 5 при жени, 2 нехиспански бели, 1 испански и 3 азиатци, повечето от които са взели конкретните продукт за 1 до 5 месеца. Всички представени с хепатоцелуларен модел на нараняване, изискващ спешна чернодробна трансплантация при 2 пациенти. (28)

Причината за увреждане на черния дроб при потребителите на OxyELITE Pro® се подозира в добавянето на агелин към търговския продукт през март 2013 г. Химичните анализи на замесени партиди OxyELITE Pro® показват наличие на агелин, но няма данни за други токсини или замърсители. Aegeline е основният алкалоид, открит в плодовете на дървото баел, Aegle marmelos, който се използва от векове в аюрведичната медицина за лечение на храносмилателни оплаквания. Защо аегелинът може да причини тежко чернодробно увреждане е несигурно, но добавеният продукт може да е синтетичен и по този начин да съдържа междинни продукти от неговия синтез или рацемични смеси от основните компоненти.

Анаболна андрогенна стероидна жълтеница

Тестостеронът и анаболните андрогенни стероиди включват много одобрени от FDA лекарства, които се използват за заместване на мъжки полови хормони, наред с други медицински показания. Тъй като анаболните стероиди увеличават мускулния растеж и могат да подобрят спортните постижения, те са привлекли незаконна употреба за изграждане на тялото и подобряване на ефективността. (29)

Употребата на 17-а-алкилирани андрогенни стероиди отдавна е свързана с характерна форма на увреждане на черния дроб, белязана от интензивна и продължителна жълтеница. (30, 31) Много от тези продукти продължават да бъдат широко достъпни в интернет. Както е показано чрез няколко доклада за случаи, нараняването обикновено се проявява при мъже на млада или средна възраст, които се интересуват от изграждане на тялото или повишаване на ефективността, които развиват жълтеница и сърбеж 1 до 6 месеца след започване на режим на добавка, който включва анаболен стероид. (30–32) Лабораторните тестове показват хипербилирубинемия, обикновено с минимално повишаване на серумните ензими. Първоначално нивата на серумна аминотрансфераза могат да бъдат високи, но скоро попадат в диапазона от 1 до 3 пъти горната граница на нормата (ULN), докато нивата на алкална фосфатаза са нормални или минимално повишени при представяне, но бавно се повишават по време на нараняване. Чернодробната хистология показва изразена каналикуларна холестаза с минимално възпаление и некроза, модел, често наричан „мека холестаза“, подобен на този, наблюдаван при естрогенни стероиди.

Въпреки че жълтеница може да бъде тежка и продължителна, с нива на билирубин, достигащи 40 до 50 mg/dL и жълтеница, която продължава 2 до 4 месеца, смъртта от чернодробна недостатъчност е необичайна. Тежката холестаза може да бъде придружена от бъбречна дисфункция и нужда от временна диализа, но увреждането на бъбреците и черния дроб в крайна сметка се разрешава. (30–33) Хроничното чернодробно увреждане, цироза и синдром на изчезващия жлъчен канал в резултат на анаболно стероидно чернодробно увреждане са изключително редки, ако изобщо се появят. Управлението на анаболната стероидна жълтеница включва внимателно изчакване. Обикновено се прилагат симптоматични терапии за сърбеж (холестирамин, урзодиол, антихистамини), но имат само умерена ефикасност. Изглежда, че кортикостероидите не подобряват увреждането на черния дроб или ускоряват възстановяването.

Механизмът на холестазата, причинен от анаболни стероиди, остава неизвестен. Моделът на каналикуларна жълтеница с оскъдна хепатоцитна некроза предполага селективно увреждане на каналикуларната функция, а не хепатоцелуларно и холангиоцитно увреждане или загуба. Моделът е подобен на този, наблюдаван при доброкачествена рецидивираща интрахепатална холестаза (BRIC), причинена от мутации в гена ATP8B1 (по-рано FIC1), чиято дисфункция води до нарушена секреция на билирубин и жлъчна киселина, или при ATPB11 (по-рано FIC2), който кодира за каналикулярният транспортер на жлъчната сол. Последователността на кодиращите екзони и интрон-екзонните връзки на тези два гена при двама пациенти с индуцирана от анаболен стероид жълтеница не разкрива варианти в гена ATP8B1 и несинонимен вариант на кодиране в ABCB11 с неизвестно значение при един пациент. (34)

Диагностика на HDS индуцирано нараняване на черния дроб

Диагнозата на лекарствено-индуцирано увреждане на черния дроб (DILI) разчита до голяма степен на съвместима история, лекарство с известни данни за причиняване на чернодробно увреждане и изключване на други причини. Няма специфични диагностични тестове за DILI и моделът на нараняване може да имитира практически всяко остро или хронично чернодробно заболяване. В много случаи възможността за замърсяване или погрешно идентифициране на ботаническата съставка остава проблем. Типичното клинично представяне на свързано с HDS увреждане на черния дроб е остър хепатит с подчертано повишаване на серумните нива на аминотрансфераза, но без или само умерено повишаване на стойностите на алкална фосфатаза. Имуноалергичните и автоимунните характеристики не са често срещани. Латентността до началото обикновено е от 1 до 4 месеца, а времето за разрешаване обикновено в рамките на 1-2 месеца. Могат да настъпят смъртни случаи, но истинският процент на смъртност не е ясен, като се има предвид, че честотата на употребата на добавки в популацията е неизвестна.

Биопсията на черния дроб може да изключи хронично увреждане на черния дроб и да предостави доказателства за или против принос на други чернодробни заболявания. Чернодробната хистология на чернодробно увреждане, свързано с анаболи, е доста отличителна при показване на мека холестаза с каналикуларна холестаза и оскъдна хепатоцитна некроза и възпаление, модел, рядко наблюдаван при други форми на чернодробно увреждане, с изключение на холестаза, свързана с естроген.