Настоящи членове: Катедра по медицинска микробиология, Университет в Оулу, Финландия (T.Z.); Катедра по педиатрия, Университет в Турку, Финландия (M.-L.Z.).

честота

Thedi Ziegler, Mark L. Hemphill, Marja-Liisa Ziegler, Gilda Perez-Oronoz, Alexander I. Klimov, Alan W. Hampson, Helen L. Regnery, Nancy J. Cox, Ниска честота на резистентност към римантадин в полеви изолати на вируси на грип A, Вестник на инфекциозните болести, том 180, брой 4, октомври 1999 г., страници 935–939, https://doi.org/10.1086/314994

Резюме

Разпространението на резистентни на наркотици грипни вируси тип А в близки контакти в семейства, училища и домове за възрастни хора е добре документирано. За да се изследва дали резистентните към наркотици грипни вируси циркулират сред общата популация, изолатите от 2017 г., събрани в 43 държави и територии по време на 4-годишен период, бяха тествани за чувствителност към лекарства в биологичен тест. Резистентността към лекарството се потвърждава чрез откриване на специфични мутации на гена М2, за които е доказано, че придават резистентност към амантадин или ремантадин. Установено е, че 16 вируса (0,8%) са устойчиви на лекарства. Само 2 от тези резистентни вируси са изолирани от лица, които са получавали лечение с амантадин или ремантадин по време на събирането на пробите. За 12 индивида употребата на амантадин или ремантадин може да бъде изключена, а от останалите 2 пациенти няма информация за лекарства. Тези резултати показват, че циркулацията на резистентни към лекарства грипни вируси е рядко явление, но наблюдението за лекарствена резистентност трябва да продължи.

Полезността на амантадин и ремантадин за превенция и лечение на инфекции, причинени от грипни вируси тип А, е добре установена в многобройни клинични проучвания [1–7]. Ако се приемат през цялото време на огнището, тези лекарства са 70% -90% ефективни за предотвратяване на грип. Терапията с амантадин или ремантадин, започната през първите 2 дни след началото на заболяването, може да намали продължителността на симптомите и да съкрати времето за възстановяване [5, 7].

Лицата, които получават амантадин или ремантадин за лечение на грипна вирусна инфекция, могат да отделят вируси, устойчиви на тези лекарства [8–13]. До 30% от лекуваните пациенти с H3N2 подтип инфекция хвърлят устойчив вирус в едно проучване [8]. Тези резистентни щамове очевидно могат да бъдат предадени на близки контакти и да причинят типичен грип [8].

До сегашното ни разбиране, амантадин и ремантадин инхибират процеса на освобождаване на грипния вирус, след като той е навлязъл в клетката гостоприемник чрез ендоцитоза [14–18]. Подкисляването на ендозомната среда води до поток от протони към вътрешната част на вириона през йонни канали, образувани от хомотетрамери на М2 протеина, трансмембранен протеин. Намаляването на рН във вътрешната част на вируса причинява дисоциация на М протеина, основния структурен протеин на вируса, и рибонуклеопротеиновият комплекс се освобождава в цитоплазмата на заразената клетка, за да инициира репликация на вируса. Амантадин и ремантадин блокират потока на протона през йонния канал М2 и по този начин предотвратяват освобождаването на вирусна РНК в цитоплазмата на заразените клетки. При вирусите на човешкия грип единичните аминокиселинни промени в 4 места на 27-те аминокиселини, обхващащи трансмембранния домен на протеина М2, могат да дадат лекарствена резистентност [18].

Може да се очаква разпространението на резистентни към лекарства вируси в страни, където амантадин или ремантадин или и двата се използват от няколко години, като някои страни от Източна Европа, както и Франция, Обединеното кралство и САЩ. В Русия и други страни от бившия Съветски съюз римантадин се използва широко от повече от 2 десетилетия [19]. Във Франция римантадин е лицензиран през 1987 г. [20]. Налице е обаче само ограничена информация за възможното разпространение на резистентни към лекарства грипни вируси в общността извън засегнатите семейства и затворени или полузатворени институции, като общежития или старчески домове. След лицензирането на ремантадин в Съединените щати през 1993 г., тестовете за чувствителност към наркотици се извършват като стандартна процедура за характеризиране на изолатите на грипния вирус тип А, подадени на Сътрудническия център за грип на Световната здравна организация (СЗО) в Центровете за болести Контрол и превенция (CDC) в Атланта, Джорджия. Представяме данни за наблюдение, събрани през двугодишните периоди, предхождащи и след одобрението на римантадин в Съединените щати. Тези данни ще служат като изходна информация за продължаване на световното наблюдение на грипните щамове.

Материали и методи

В това проучване бяха включени общо 2017 вируси, подадени в Сътрудническия център на СЗО за грип, CDC, от октомври 1991 г. до септември 1995 г. Пробата включва всички вируси, подадени в CDC от Националните грипни лаборатории на СЗО извън САЩ. Вирусите от Съединените щати представляват всички географски области. Вирусите, получени в CDC, са били изолирани в първични бъбречни клетки на маймуни, кучешки бъбречни клетки на Madin-Darby (MDCK) или в зародишни кокоши яйца. Получените от клетки изолати се размножават в MDCK клетки и яйчните изолати се размножават в яйца след пристигане в CDC. Географският произход на вирусите е показан в таблица 1.

Географски произход и година на изолиране на вирусите от 2017 г., тествани за чувствителност към ремантадин.

Географски произход и година на изолиране на вирусите от 2017 г., тествани за чувствителност към римантадин.

Резултати

Шестнадесет резистентни на римантадин изолати на грип А.

Шестнадесет резистентни на римантадин изолати на грип А.

Двама пациенти (изолати 94017156 и 94016508, таблица 2) са получавали амантадин и/или римантадин по времето, когато са били изолирани резистентните към лекарства вируси. Две други лица с резистентни изолати (изолати 93012047 и 93011761, таблица 2) са живели или работили в институции, където други лица са получавали амантадин или римантадин по времето, когато е бил събран резистентният на лекарства изолат. Двама индивиди с вируси, резистентни към двете лекарства (изолати 94017935 и 95021738, таблица 2), живееха в бази на американските въоръжени сили, където се използва амантадин.

Дискусия

Резултатите от това проучване показват, че изолирането на резистентни към лекарства грипни вируси е рядко събитие. По-малко от 1% от анализираните вируси са били резистентни. В по-ранно проучване [23], 5 (2%) от 246 изолати, събрани за период от 10 години от пациенти в Хънтингтън, Западна Вирджиния, са били резистентни към амантадин и ремантадин. Всичките 5 устойчиви вируса са получени от 3 членове на едно и също семейство, които са получавали римантадин за лечение или профилактика на грипна вирусна инфекция. В друго проучване нито един от 105-те вируса, събрани през 2 последователни епидемични сезона във Франция, не е бил резистентен към ремантадин [20].

В няколко проучвания е описано очевидното предаване на резистентни на лекарства вируси до близки, податливи контакти в семейства и други полузатворени условия [8, 10]. Наскоро беше съобщено, че резистентен към лекарства вирус е изолиран от жител на старчески дом, който нито е получавал амантадин, нито римантадин, нито е имал документирани контакти с лица, приемащи и двете лекарства [11]. Профилактиката и терапията с амантадин са започнати в този старчески дом 1 ден след събирането на образеца, който съдържа резистентния вирус.

В това проучване е известно, че само 2 от 16 пациенти, чиито изолати са били резистентни, са получавали амантадин и/или римантадин за лечение на грипни вирусни инфекции. Предаването на резистентни на лекарства вируси до близки контакти в полузатворени институции е най-вероятното обяснение за други 2 резистентни на ремантадин изолати. Един от тези двама души е бил жител на старчески дом, където амантадин е бил използван за някои обитатели по време на грипната епидемия (изолат 93012047, таблица 2). Другият човек, рентгенов техник, е работил в болница, където са били използвани амантадин и ремантадин (изолат 93011761, таблица 2). Два по-устойчиви вируса са получени от лица, които са живели на 2 различни бази на въоръжените сили на САЩ. Едно от тези лица не е приемало амантадин или ремантадин; за другото лице няма информация за употребата на антивирусни лекарства. Въпреки това, амантадин е бил използван и в двете бази. За 9 от 10-те останали индивида употребата на амантадин или ремантадин може да бъде изключена, а за 1 пациент не може да бъде получена информация.

Нито един от 156-те изолати от страни в Европа, в които се използват амантадин и римантадин, не е установен за устойчив. В Съединените щати амантадинът е одобрен през 1976 г., а ремантадинът е лицензиран през 1993 г. Всичките 3 устойчиви американски изолата, за които не може да се установи връзка с употребата на наркотици, са изолирани по време на грипния сезон веднага след одобрението на римантадин в Съединените щати. Един от тези изолати е от 33-годишен мъж с инфекция на горните дихателни пътища (изолат 94016797, таблица 2). Другите два резистентни вируса са получени от 12-месечно дете, хоспитализирано за инфекция на горните дихателни пътища и фебрилни гърчове (изолат 94016414, таблица 2) и от 6-годишно дете с треска и респираторна инфекция (изолат 94016568, таблица 2 ).

Относително младата възраст на повечето пациенти, от които са изолирани резистентни вируси, е изненадваща, но това отразява отчасти възрастовата структура на пациентите, чиито изолати са получени в CDC. Възрастта на пациента може да бъде идентифицирана за 4515 изолати, подадени през 4-годишния период на изследване. 79% от тези пациенти са на възраст 24 години].

В заключение, нашите данни показват, че изолирането на резистентни на амантадин или римантадин грипни вируси се случва рядко. Нашата извадка не показва тенденция към повишена честота на циркулация на резистентни към лекарства вируси с течение на времето. Изглежда, че няма нужда, въз основа на тези данни, да се променят съществуващите препоръки за употребата на амантадин и ремантадин [26, 27]. Настоящата програма за наблюдение ще продължи и при необходимост може да се включи скрининг за резистентност към инхибиторите на невраминидазата, нов клас противогрипни лекарства [28, 29].