Ариго Ф. Г. Цицерон

1 Италианско общество на хранителните вещества (SINut), Медицински и хирургически отдел, Университет в Болоня, 40138 Болоня, Италия; [email protected]

Алесандро Колети

1 Италианско общество на хранителните вещества (SINut), Медицински и хирургически отдел, Университет в Болоня, 40138 Болоня, Италия; [email protected]

Стефано Белентани

2 Служба за гастроентерология и хепатология-Clinica Santa Chiara, 6604 Локарно, Швейцария; moc.liamg@onafetsinatnelleb

Резюме

1. Въведение

Вътреклетъчната инфилтрация на мазнини в черния дроб се нарича чернодробна стеатоза и може да се дължи както на прекомерен прием на алкохол (алкохолна мастна чернодробна болест - AFLD), така и на други метаболитни фактори (неалкохолна мастна чернодробна болест - NAFLD). Международното прагово ниво, избрано от Научната общност за разграничаване на AFLD от NAFLD, е 2 напитки, еквивалентни на 20 g на ден. NAFLD е изключително често заболяване, което засяга 25–30% от общото възрастно население, 15% от децата и над 50% от наднорменото тегло, затлъстяването и диабетиците от тип 2. NAFLD не може да се счита за истинско заболяване, дори ако е абсолютно обратимо [2].

Клинично агресивният вариант на NAFLD, неалкохолен стеатохепатит (NASH), характеризиращ се с възпаление и прогресивна дегенерация на тъканите, засяга около 5% от общата възрастна популация и 20% от затлъстелите хора [3]. Златният стандарт за диагноза NAFLD и NASH е чернодробна биопсия. Въпреки това, диагнозата NAFLD обикновено се поставя чрез ултразвук („ярък черен дроб“), след изключване на други причини за хронично чернодробно заболяване, прием на алкохол по-нисък от 20 g/ден, и чрез използване на валидирани резултати, като индекса на мастния черен дроб ( FLI), или резултат от фиброза или други [4].

Основните рискови фактори за първични NAFL и NAFLD (Таблица 1) са наднорменото тегло/затлъстяването, инсулиновата резистентност/диабет тип 2, хипертриглицеридемия и свързаните с това диетично-поведенчески фактори, предимно приемът на напитки, подсладени с фруктоза. Само по себе си, в различни наблюдателни проучвания [5], само консумацията на захарирани безалкохолни напитки (главно с фруктоза) увеличава риска от развитие на NAFLD с около 55% [6]. Сред възникващите рискови фактори са също навикът на тютюнопушене и синдромът на обструктивната сънна апнея (OSAS), но също така безсъние и прекомерна сънливост през деня, несвързани с нощната сънна апнея [7,8]. Първият рисков фактор обаче често е свързан с лоши навици в начина на живот. И накрая, силната връзка между хипотиреоидизъм и NAFLD наскоро беше потвърдена от мета-анализ на 13 проспективни проучвания, който показа как хипотиреоидизмът може да увеличи риска от NAFLD до повече от 50%. Рискът се увеличава до 70%, ако се изключи субклиничен хипотиреоидизъм [9].

маса 1

Основни рискови фактори за развитието на безалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD).

DefinedEmerging
Диета, богата на рафинирани храни, въглехидрати с висок гликемичен индекс, напитки, подсладени с фруктоза
Заседнал
Наднормено тегло/затлъстяване
Инсулинова резистентност/диабет тип II
Прием на кортизони, метотрексат, някои антиретровирусни лекарства		Саркопения
Хипотиреоидизъм
Хиперурикемия
Цигарен дим
Хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ)
Синдром на поликистозните яйчници
Инфекция с хеликобактер пилори

NAFLD е първата стъпка за развитието на необратими промени в чернодробния паренхим, водещи до цироза (около 1/3 от случаите на NAFLD са склонни да станат NASH, а 15% от тях могат да се дегенерират в цироза), докато от друга страна, NAFLD сам по себе си е рисков фактор за развитието на сърдечно-съдови заболявания [10] и диабет тип 2, а предварителните данни предполагат, че той може да бъде свързан и с по-голяма честота на чернодробни и извънчернодробни онкологични патологии [11]. Неотдавнашен метаанализ на 9 обсервационни проучвания, включващ данни от 96 595 възрастни субекти (34,1% от които бяха засегнати от NAFLD) с 4654 случая на умерена до тежка бъбречна недостатъчност за среден период на наблюдение от 5,2 години показа риск от също развитие на хронична бъбречна недостатъчност с 37% по-високо при пациенти с NAFLD. Този риск беше по-голямата степен на липидна инфилтрация в черния дроб. Като се има предвид, че както бъбречната недостатъчност, така и NAFLD сами по себе си тогава са рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания, лесно е да се разбере как тази епидемиологична връзка е от особено значение [12].

мастна

Химична структура на силибин.

Силимарин има лоша бионаличност през устата, както поради лоша чревна абсорбция, така и поради висок чернодробен метаболизъм. Това ограничение обаче може да бъде заобиколено с определени фармацевтични техники, например чрез комплексиране на силимарин във фитозома с фосфатидилхолин, което увеличава неговата разтворимост, като същевременно запазва своите антиоксидантни свойства [23]. Силимаринът несъмнено е един от най-изследваните нутрицевтици от растителен произход при хепатопатични пациенти, дори с тежко заболяване [24]. Фармакологичните механизми, чрез които силимаринът упражнява своето хепатопротективно действие при пациенти с NAFLD, са многобройни и обобщени в Таблица 2 [25], която също подчертава тези, които биха могли да имат положително въздействие върху съдовото здраве.

Таблица 2

Биологични ефекти на силимарин, участващи в неговото хепатопротективно действие при пациенти с NAFLD.

Дейност на директен чистач *

Оптимизация на митохондриалната функция *

Активиране на защитни молекули като Heat Shock Proteins, тиоредоксин и сиртуини

Инхибиране на активността на NF-кВ

Намаляване на възпалителния синтез на цитокини (IL-1, IL-6, TNF-α, TNF-β) *

Модулация на освобождаването на каспаза и TNF-α ефект

Инхибиране на превръщането на звездните клетки във фибробласти

Намаляване на експресията на профибротични гени (проколаген III, TGF-β)

Частично активиране на естрогенните рецептори *

Повишена експресия на GLUT4 върху клетъчната повърхност *

Инхибиране на хидрокси-метил-глутарил коензим А редуктаза *

Повишено регулиране на помпата за износ на жлъчна сол *

GLUT4 = глюкозен транспортер тип 4, IL = интерлевкин, NF-κB = усилвател на ядрен фактор каппа-лека верига на активирани В клетки, PPAR = активиран рецептор на пероксизомен пролифератор, TGF-β = трансформиращ растежен фактор бета, TNF = туморна некроза фактор, * потенциално положителни ефекти върху съдовото здраве.

Наличните данни показват способността на силимарин (прилаган самостоятелно или обикновено в комбинация с ниски дози витамин Е) да подобрява инсулиновата резистентност и индиректните маркери на хепатостеатозата (индекс на чернодробна стеатоза, продукт за натрупване на липиди) вече след 3 месеца лечение [26].

В скорошно многоцентрово рандомизирано двойно-сляпо проучване фаза 3, проведено върху 180 пациенти с хистологична диагноза NAFLD/NASH, приложението на силибин и витамин Е (силибин 188 mg, фосфатидилхолин 388 mg, витамин Е 180 mg) в продължение на 12 месеца определя нормализирането на трансаминазата, значително намаляване на нивата на гама-глутамил трансфераза и значително намаляване на чернодробната стеатоза, измерено както с ултразвуково сканиране, така и при една пета от пациентите, с втора чернодробна биопсия. Както се очакваше, имаше и пропорционално подобрение на глюкозата на гладно, базалната инсулинемия и индекса на инсулинова резистентност [27]. Тези данни бяха потвърдени от мета-анализ на 8 контролирани клинични проучвания, включващи 587 пациенти [28]. Съществува и предварителен доклад, показващ, че добавките с 420 mg/ден силимарин намаляват 4-годишния риск от смъртност при пациенти с цироза [29]. Общата поносимост обикновено е добра, дори при високи дози и продължително приложение [30]. Поради тези причини насоките на клиниката Mayo относно хранителните добавки класифицират употребата на силимарин за хепатопротекция като степен B („Добри научни доказателства за тази употреба“) [31].

От особен интерес от кардиометаболична гледна точка е клиничният ефект на силимарин върху метаболитния контрол на пациента с диабет. Неотдавнашен метаанализ на пет контролирани клинични проучвания, в които бяха включени 270 пациенти, показа как прилагането на силимарин значително подобрява гликемичния контрол на гладно (-26,86 mg/dL; 95% CI -35,42-18,30) и стойностите на гликирания хемоглобин (-1,07; 95% CI -1,73–0,40), правдоподобно за сенсибилизиращото инсулина действие на този нутрицевтик [32].

Най-голямото ограничение при употребата на силимарин обикновено е цената на ефективното дозово лечение, което трябва да се прилага непрекъснато и да се удължава с времето поне до оптимизиране на начина на живот и нормализиране на ултразвуково сканиране на черния дроб.

3.2. Витамин Е

Нутрицевтик, тестван подробно при пациенти с NAFLD, макар и почти винаги заедно със силимарин, е витамин Е (алфа-токоферол или (2R) -2,5,7,8-тетраметил-2 - [(4R, 8R) - (4, 8,12-триметилтридецил)] хроман-6-ол) (Фигура 2).

Химична структура на токотриенолите.

Най-ефективната доза на активната форма на витамин Е, за да се намали възпалението и чернодробната фиброза, е 40 пъти по-висока от препоръчителната дневна доза (RDA) (800 IU/ден). Въпреки това, дози 20 пъти по-високи (400 IU/ден) са свързани с повишен риск от смъртност от всички причини. Следователно е необходимо внимателно да се създават дългосрочни терапии с витамин Е в ефективната доза. По-голямата част от клиницистите използват витамин Е или в по-ниски, по-малко ефективни, но по-безопасни дози, или като го свързват с други активни лекарства, които вероятно са ефективни при лечението на NAFLD [33]. Неотдавнашен мета-анализ на 16 контролирани клинични проучвания показа, че продължителното приложение на ниски дози витамин Е и самостоятелно (не в асоциация с други антиоксидантни витамини) е в състояние да намали риска от инфаркт на миокарда (RR 0,82; 95% CI, 0,70–0,96; p = 0,01) [34]. Освен това, друг мета-анализ, включващ 303 участници, включени в седем проучвания, показва, че добавянето на витамин Е е свързано с 2,5% увеличение на медиираната от потока вазодилатация [35]. Този резултат е важен, тъй като се изчислява, че 1% подобрение на вазодилатацията, медиирана от потока, ще бъде свързано с 12% намаляване на сърдечно-съдовия риск [36].

3.3. Витамин D

Витамин D3 (1,25 OH холекалциферол; C27H44O; ID IUPAC: (3β, 5Z, 7E) -9,10-секохолеста-5,7,10 (19) -триен-3-ол) (Фигура 3) е секостероид хормон с моларна маса от 384,64 g/mol, който играе основна роля в минералния метаболизъм, но също така и в регулирането на имунния отговор, диференциацията на клетките и възпалението, с важни последици за здравето на черния дроб и сърдечно-съдовата система. В човешкото тяло витамин D се извлича за приблизително 10% от диетата, докато от 90% от кожната конверсия на 7-дехидрохолестерол в колекалциферол за излагане на ултравиолетови B (UVB). След това холекалциферолът се хидроксилира от черния дроб чрез 25-хидроксилаза и след това от бъбреците от алфа-1 хидроксилаза, което води до активиране на 1,25-хидрокси-холекалциферол или калцитриол витамин D. съвременният начин на живот, свързан с намаляването на възрастта на капацитета на чернодробно и бъбречно хидроксилиране, прави голяма част от населението относително и абсолютно недостиг на витамин D [37].

Химична структура на витамин D3.

Недостигът на витамин D и безалкохолната хепатостеатоза биха могли да бъдат свързани само с високото разпространение на двете състояния сред общата популация. Последните епидемиологични данни обаче показват, че при пациенти с NAFLD те са по-често с дефицит на витамин D, отколкото сред общата популация, а нивата на циркулиращия витамин D са пропорционални на степента на фиброзна еволюция на NAFLD [38]. Независимо от това, не всички проучвания са съгласни: скорошна метанализа на наблюдателни проучвания, включващи 974 пациенти с NAFLD, не показва разлика в нивата на 25-хидроксивитамин D сред пациентите с NAFLD с висок резултат на активност на NAFLD (NAS) спрямо нисък NAS (MD = -0,93, 95% CI -2,45 до 0,58), а също и висок резултат от фиброза спрямо нисък резултат от фиброза (MD = 0,88, 95% CI -2,65 до 4,42). Въпреки доказателствата, засягащи витамин D в патогенезата на NAFLD, серумният 25-хидроксивитамин D може да не е свързан с хистологична тежест на NAFLD [39]. Освен това, в изследването на Barchetta et al. перорално добавяне на витамин D (2000 IU/ден) в продължение на 24 седмици не подобрява чернодробната стеатоза или метаболитните/сърдечно-съдови параметри при пациенти с диабет с NAFLD [40]. За разлика от това, изследването на Lim et al. предполага, че серумните нива на 25-хидроксивитамин D могат да бъдат рисков фактор за метаболитен синдром при пациенти с NAFLD [41].

Таблица 3 обобщава наличните доказателства, които свързват витамин D и NAFLD от патофизиологична гледна точка, обосновавайки добавянето на витамин D при пациенти, засегнати от това състояние [42,43]. Нещо повече, интеграцията е оправдана от виртуалната липса на странични ефекти за нефармакологични дозировки на добавки, тъй като дефицитът на витамин D е почти пандемичен и за положителните действия, които витаминът извършва не само на нивото на костите и черния дроб, но и върху имунната и сърдечно-съдовата система [44,45].

Таблица 3

Патофизиологични механизми, които свързват витамин D и NAFLD.

Мишките, които нямат рецептори за витамин D, са устойчиви на инсулин

Витамин D модулира транскрипцията на инсулиновия ген

Недостигът на витамин D влошава секреторния отговор на бета-клетките в отговор на натоварването с въглехидрати

Витамин D подобрява транспорта на глюкоза в мускулните клетки

Витамин D регулира транслокацията на GLUT4 и използването на глюкоза от адипоцитите

По-високите нива на витамин D в черния дроб са свързани с по-високи нива на адипонектин (обратно пропорционални на адипоцитната флогоза)

При животински модели добавките с витамин D намаляват количеството на IL-6 в адипоцитите

Лечението на човешки адипоцити с витамин D инхибира NF-kB и намалява освобождаването на проинфламаторни цитокини

Витамин D инхибира хемотаксиса на макрофагите и увеличава експресията на адипонектин в преадипоцитите

Недостигът на витамин D задейства Toll рецепторите и обостря възпалението на черния дроб

Изкуственото осветление при плъхове намалява степента на възпаление и чернодробна апоптоза

Експресията на рецептора за витамин D върху холангиоцитите е обратно пропорционална на тежестта на стеатозата и резултатите от NAFLD

Витамин D инхибира пролиферацията на чернодробни звездни клетки in vitro

Витамин D намалява нивата на про-фиброзни маркери (като TIMP-1) и производството на колаген от тип I в клетъчни култури на чернодробни звездни клетки

Нокаутиращите мишки на рецептори на витамин D спонтанно развиват чернодробна фиброза

GLUT4 = глюкозен транспортер тип 4, IL = Интерлевкин, NF-kB = ядрен фактор каппа-усилвател на лека верига на активирани В клетки, TIMP-1 = тъканни инхибитори на металопротеинази-1.

Някои клинични проучвания показват, че ежедневните добавки с витамин D подобряват инсулиновата резистентност и свързаните с нея параметри при пациенти с NAFLD [54,55]. Отново, добавките с витамин D също могат да имат положителни последици за сърдечно-съдовата система. Всъщност, въпреки че дефицитът му е свързан с риск от хипертония и съдово стареене. Допълването му, напротив, би намалило значително нивата на високочувствителен С реактивен протеин, известен като независим рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания, както е показано от мета-анализа на 10 проучвания, включващи 924 участници [56].

3.4. Полиненаситени мастни киселини от серията Омега-3

Полиненаситените мастни киселини от поредицата омега-3 (Фигура 4) са основни мастни киселини, които човешкото тяло не може да синтезира и трябва да ги приема с диетата.

Химична структура на докозахексаенова киселина (DHA) и ейкозапентаенова киселина (EPA).