E. L. Lim

1 Център за магнитен резонанс, Институт по клетъчна медицина, Кампус за стареене и жизненост, Университет Нюкасъл, Нюкасъл на Тайн, NE4 5PL UK

К. Г. Холингсуърт

1 Център за магнитен резонанс, Институт по клетъчна медицина, Кампус за стареене и жизненост, Университет Нюкасъл, Нюкасъл на Тайн, NE4 5PL UK

Б. С. Арибисала

1 Център за магнитен резонанс, Институт по клетъчна медицина, Кампус за стареене и жизненост, Университет Нюкасъл, Нюкасъл на Тайн, NE4 5PL UK

М. J. Chen

1 Център за магнитен резонанс, Институт по клетъчна медицина, Кампус за стареене и жизненост, Университет Нюкасъл, Нюкасъл на Тайн, NE4 5PL UK

J. C. Mathers

2 Център за изследване на човешкото хранене, Институт за стареене и здраве, Университет Нюкасъл, Нюкасъл на Тайн, Великобритания

Р. Тейлър

1 Център за магнитен резонанс, Институт по клетъчна медицина, Кампус за стареене и жизненост, Университет Нюкасъл, Нюкасъл на Тайн, NE4 5PL UK

Резюме

Цели/хипотеза

Диабет тип 2 се счита за неизбежно прогресиращ, с необратима бета-клетъчна недостатъчност. Тествана е хипотезата, че както бета-клетъчната недостатъчност, така и инсулиновата резистентност могат да бъдат обърнати чрез диетично ограничаване на приема на енергия.

Методи

Изследвани са 11 души с диабет тип 2 (49,5 ± 2,5 години, ИТМ 33,6 ± 1,2 kg/m 2, девет мъже и две жени) преди и след 1, 4 и 8 седмици на диета с 2,5 MJ (600 kcal)/ден. Измерват се базалната чернодробна глюкоза, чернодробната и периферната инсулинова чувствителност и бета-клетъчната функция. Съдържанието на триацилглицерол в панкреаса и черния дроб се измерва с помощта на триточково изображение на магнитен резонанс на Dixon. Изследвана е група от осем участници без диабет, съобразени с възрастта, пола и теглото.

Резултати

След 1 седмица ограничен прием на енергия, плазмената глюкоза на гладно се нормализира в диабетната група (от 9,2 ± 0,4 до 5,9 ± 0,4 mmol/l; p = 0,003). Потискането на инсулина на чернодробната глюкоза се подобрява от 43 ± 4% на 74 ± 5% (p = 0,003 спрямо изходното ниво; контроли 68 ± 5%). Съдържанието на чернодробен триацилглицерол е спаднало от 12,8 ± 2,4% в групата с диабет до 2,9 ± 0,2% до 8 седмица (р = 0,003). Първофазовият инсулинов отговор се увеличава по време на периода на изследване (0,19 ± 0,02 до 0,46 ± 0,07 nmol мин -1 m -2; p -1 m -2, p = 0,42). Максималният инсулинов отговор става супранормален на 8 седмици (1,37 ± 0,27 спрямо контролите 1,15 ± 0,18 nmol мин -1 m -2). Триацилглицеролът на панкреаса е намалял от 8,0 ± 1,6% на 6,2 ± 1,1% (p = 0,03).

Заключения/тълкуване

Нормализирането както на функцията на бета-клетките, така и на чернодробната инсулинова чувствителност при диабет тип 2 се постига само чрез ограничаване на диетичната енергия. Това е свързано с намалени запаси на триацилглицерол на панкреаса и черния дроб. Аномалиите, залегнали в основата на диабет тип 2, са обратими чрез намаляване на приема на диетична енергия.

Въведение

Диабетът тип 2 отдавна се разглежда като хронично прогресиращо състояние, способно да се подобри, но не и да се излекува. Стабилно покачване на плазмената глюкоза се случва независимо от степента на контрол или вида на лечението [1]. Функцията на бета-клетките намалява линейно с времето и след 10 години повече от 50% от хората се нуждаят от инсулинова терапия [2]. Основните промени във функцията на бета-клетките са добре описани [3, 4] и масата на бета-клетките постепенно намалява по време на диабет тип 2 [5, 6]. Като цяло има сериозни доказателства, че диабетът тип 2 е неумолимо прогресиращ, като в крайна сметка е необходима инсулинова терапия, за да се поддържа добър гликемичен контрол.

Въпреки това, диабет тип 2 е ясно обратим след бариатрична хирургия [7]. Нормализирането на плазмената концентрация на глюкоза следва в рамките на дни след операцията, много преди да е настъпила значителна загуба на тегло, и стана широко разпространено предположението, че защитните ефекти на стомашно-чревната хирургия се медиират от променена секреция на инкретинови хормони [8, 9]. Подобрен контрол на кръвната захар при диабет тип 2 чрез умерено ограничаване на енергията е демонстриран от други [10]. Ние предположихме, че дълбокият ефект на внезапния отрицателен енергиен баланс върху метаболизма може да обясни ефекта след бариатричната хирургия [11] и по-специално, че намаляването на вътреклетъчните концентрации на мастни киселини в черния дроб би довело до по-нисък износ на липопротеин триацилглицерол към панкреаса, с освобождаване на бета клетки от хроничните инхибиторни ефекти от излишното излагане на мастни киселини.

Това проучване е предназначено да провери хипотезата, че острият отрицателен енергиен баланс само обръща диабет тип 2, като нормализира както функцията на бета-клетките, така и чувствителността към инсулин. Изследвахме възстановяването на първата фаза и общия инсулинов отговор, както и чернодробната и периферната инсулинова чувствителност. Освен това, за да изследваме механистичната основа на наблюдаваните резултати, ние определихме количествено изменението в съдържанието на мазнини в панкреаса и черния дроб.

Методи

маса 1

Антропометрични данни преди и по време на 8-седмичната диетична интервенция в сравнение с контролните индивиди

VariableControlsBaselineWeek 1Week 4Week 8
Тегло (кг)101,5 ± 3,4103,7 ± 4,599,7 ± 4,5 * 94,1 ± 4,3 * 88,4 ± 4,3 * †
ИТМ (kg/m 2)33,4 ± 0,933,6 ± 1,232,3 ± 1,2 * 30,5 ± 1,2 * 28,7 ± 1,3 * †
Маслена маса (кг)36,2 ± 2,739,0 ± 3,536,6 ± 3,6 * 31,7 ± 3,7 * 26,3 ± 4,0 *
ffm (кг)64,7 ± 3,864,7 ± 3,063,2 ± 3,162,4 ± 3,0 * 62,1 ± 3,0 *
Обиколка на талията (см)105,0 ± 1,5107,4 ± 2,2104,4 ± 2,2 * 99,7 ± 2,4 * 94,2 ± 2,5 * †
Обиколка на бедрата (см)109,8 ± 2,4109,5 ± 2,9108,3 ± 2,7 * 105,0 ± 2,6 * 99,5 ± 2,6 * †
WHR0,96 ± 0,020,98 ± 0,020,97 ± 0,020,95 ± 0,010,95 ± 0,01

Данните са средни ± SE

† p 2 H] глюкоза (обогатена с 98%; Cambridge Isotope Laboratories, Andover, MA, USA) беше използвана за определяне на производството на чернодробна глюкоза [12, 13] и базалните нива бяха изчислени през последните 30 минути от 150-минутния базален период . Преинфузионното обогатяване на изотопа през цялото време е било незначително. Инициирана е изогликемично-хиперинсулинемична скоба (скорост на инфузия на инсулин 40 mU m −2 min −1) при 0 min [14]. Изогликемията се използва, за да се гарантира, че истинското състояние на гладно на всеки участник може да се наблюдава във всяка точка от времето на изследването. Всеки участник беше притиснат на ниво глюкоза, наблюдавано в края на базалния период. Чувствителността на цялото тяло към инсулина беше определена през последните 30 минути от хиперинсулинемичната глюкозна скоба, като изхвърлянето на глюкоза в цялото тяло се коригира за глюкозно пространство и загуба на урина [14, 15]. Скоростите на метаболитен клирънс на глюкоза по време на стационарно състояние са изчислени чрез разделяне на чувствителността на цялото тяло към инсулин на плазмената глюкоза в стационарно състояние.

Оценка на бета клетъчната функция Шестдесет минути след теста за притискане бяха постигнати две последователни 30 минути стъпки с квадратна вълна на хипергликемия (2,8 и 5,6 mmol/l над изходното ниво) чрез първоначална доза глюкоза, последвана от променлива 20% инфузия на глюкоза [16]. Кръвни проби за определяне на плазмените концентрации на глюкоза, инсулин и С-пептид се получават на всеки 2 минути през първите 10 минути и на всеки 5 минути през останалите 20 минути на всяка стъпка. По време на втория етап на хипергликемия се прилага болус на аргинин, последван от вземане на проби на всеки 2 минути в продължение на 10 минути. Скоростта на секреция на инсулин се изчислява с помощта на компютъризирана програма, прилагаща метод за регулиране на деконволюцията [17] и използвайки популационен модел на С-пептидна кинетика [18].

Състав на тялото и антропометрия Процентът телесни мазнини се измерва след бърза нощ с помощта на въздушно-изместваща плетизмография (BOD POD Express; Life Measurement, Concord, CA, USA). Обиколката на талията и ханша беше измерена с участниците в спокойна стойка. Обиколката на талията е взета в средната точка между предния предната илиачна част на гръбначния стълб и долния ръб на гръдния кош и обиколката на тазобедрената става на нивото на по-големия трохантер. Всички измервания са направени през целия период на изследване от един наблюдател (E. L. Lim).

Аналитични процедури Концентрацията на глюкоза в плазмата се измерва по метода на глюкозната оксидаза (YSI глюкозен анализатор; Yellow Springs, OH, USA), плазмените концентрации на инсулин и C-пептид чрез ELISA (Dako, Ely, UK), плазмен триацилглицерол от липаза с освободен глицерол, измерен чрез Центробежен анализатор Roche Cobas, използващ колориметричен анализ (ABX Diagnostics, Монпелие, Франция) и HbA1c от Biorad HPLC (TOSOH Corporation, Токио, Япония). Излишъкът от 2 H атом в плазмената глюкоза се определя с помощта на единичен квадруполен масспектрометър Thermo ‘Voyager’ с газов хроматограф Thermo ‘Trace’ (Thermo Scientific, Waltham, MA, USA).

Данните са средни ± SE

обрат

Данни от теста за инсулинова секреция при контролите и при участниците с диабет във всеки момент от време. а Постигнати плазмени нива на глюкоза във всяка група. Скорост на инсулиновото сечение (ISR), получена в (б) недиабетичната контролна група, (° С) диабетната група в началото, (д) диабетната група на 1 седмица от диетата, (д) диабетната група на 4 седмици и (е) диабетната група на 8 седмици. Данните са показани като средна стойност ± SE

а Промяна в инсулиновия отговор от първа фаза и (б) промяна в съдържанието на триацилглицерол (TG) на панкреаса по време на 8-седмичната диетична интервенция при индивиди с диабет (черни триъгълници). Белите кръгове показват средната стойност за недиабетичната контролна група, съобразена с теглото. Данните са показани като средно ± SE

Чувствителност към периферния инсулин По време на цялото проучване няма значителна промяна в периферната чувствителност към инсулин, изразена като степен на изхвърляне на глюкоза. Изхвърлянето на глюкоза, стимулирано от инсулин, е 3,83 ± 0,23 и 4,36 ± 0,36 mg kgffm -1 минути -1 (където ffm е маса без мазнини) съответно на изходно ниво и 8 седмици (p = 0,21). Промената в скоростта на метаболитен клирънс на глюкозата беше изследвана, за да се коригира разликата в нивата на глюкоза в скобите между дните на изследване. Плазмената глюкоза на гладно е намаляла между изходното ниво и седмица 1. Няма значим ефект от диетичната интервенция върху скоростта на метаболитен клирънс на глюкозата нито в 1, нито в 4 седмици (3,1 ± 0,3 срещу 4,23 ± 0,34 и 4,21 ± 0,36 ml kgffm -1 мин -1, съответно), но подобрение беше доказуемо до седмица 8 (5,2 ± 0,5 ml kgffm -1 минута -1; p = 0,003 за изходно ниво срещу 8 седмици; контролна група 5,2 ± 0,4 ml kgffm -1 минута -1; p = 0,98).

Тегло и състав на тялото Средната загуба на тегло през 8-те седмици на диетична интервенция е била 15,3 ± 1,2 kg, еквивалентно на 15 ± 1% от първоначалното телесно тегло (Таблица 1). Загубата на тегло е била 3,9 ± 0,2 kg през първата седмица (61% от която е загуба на мазнини), 5,7 ± 0,6 kg (86% като мазнини) между 1 и 4 седмици и 5,7 ± 0,7 kg (94% като мазнини) по време на последни 4 седмици. Обиколката на талията и ханша е намаляла до еднаква степен и WHR остава непроменена през 8-те седмици (Таблица 1).

Плазмени липиди Нивата на триацилглицерол в плазмата се намаляват наполовина през първата седмица на диетично ограничаване на енергията (2,4 ± 0,5 до 1,2 ± 0,1 mmol/l; p 2). Общият холестерол също намалява и HDL-холестеролът остава непроменен през периода на изследването (Таблица 2). Плазмените нива на гладно на NEFA на гладно са били умерено, но не значително по-високи при участниците с диабет в сравнение със съпоставените контроли на изходно ниво (0,69 ± 0,06 срещу 0,57 ± 0,07 mmol/l; p = 0,24). По време на периода на изследване NEFA на гладно при участниците с диабет се е увеличил значително през седмица 1 (0,93 ± 0,05 mmol/l; p = 0,03 спрямо изходното ниво). При продължаване на хипоенергетичния прием плазменият NEFA намалява стабилно към изходните стойности (съответно 0,81 ± 0,08 и 0,72 ± 0,06 mmol/l на седмици 4 и 8).

Наблюдение след интервенция При проследяване 12 седмици след завършване на диетичната интервенция средното наддаване на тегло е 3,1 ± 1,0 kg. Чернодробният триацилглицерол остава нисък и непроменен (2,9 ± 0,2 срещу 3,0 ± 0,3%; р = 0,80), а триацилглицеролът на панкреаса намалява допълнително до малка степен (6,2 ± 1,1 срещу 5,7 ± 1,1%; р = 0,005). HbA1c е непроменен (6,0 ± 0,2 срещу 6,2 ± 0,1% [42 ± 2 срещу 44 ± 1 mmol/mol]; p = 0,10) и плазмената глюкоза на гладно се увеличава умерено (5,7 ± 0,5 срещу 6,1 ± 0,2 mmol/l; p 11,1 mmol/л. Концентрациите на инсулин на гладно в плазмата са непроменени (57 ± 11 срещу 65 ± 15 пмол/л), а плазмата на гладно NEFA намалява допълнително (0,72 ± 0,06 срещу 0,54 ± 0,05 mmol/l; сулфонилурейни продукти или инсулин в сравнение с конвенционалното лечение и риск от усложнения при пациенти с диабет тип 2 (UKPDS 33) Lancet. 1999; 352: 837–853. [PubMed] [Google Scholar]