биорегулатори

Пептидните биорегулатори насърчават активното и функционално дълголетие

От Leslie J. Farer

Според оценка на ООН от 2012 г. над 300 000 души по целия свят са достигнали 100-годишнината си, за да станат столетни. От тях малък процент ще се превърне в суперстолици (на 110 и повече години), които имат характерно относително добро здраве и липса на свързани с възрастта заболявания, малко преди смъртта в много напреднала възраст.

Тези трайни индивиди са живо доказателство, че хората имат потенциал да доживеят до 100, 110 или 120 години, дори и след това. Какви фактори насърчават тяхното изключително дълголетие и защо 99,996 процента от останалата част от населението остарява по-бързо, губи функционалност, развива болести и умира десетилетия по-млад? Този въпрос е в основата на медицинските изследвания, насочени към определяне на биологичните и генетични фактори, които водят до влошаване на възрастта и разработване на ефективни стратегии за противодействие срещу тях. В момента терапевтичният арсенал включва ограничаване на калориите (и миметици за ограничаване на калориите), антиоксиданти, инхибитори на гликирането, активатори на теломераза, стволови клетки и вещества като мелатонин, карнозин, метформин, депренил и някои други.

Като допълнение към този списък, нововъзникващите изследвания през последните четири десетилетия разкриха мощния потенциал за удължаване на живота на пептидните биорегулатори. Тези биологично активни къси вериги от аминокиселини имат способността да възстановяват генетични промени, настъпващи с възрастта: те директно се свързват с части от ДНК на гените, за да регулират и инициират процеси, които синтезират протеини, регенерират тъкани и възстановяват функциите на органите, претърпели възрастта - свързани щети.

В резултат на техните подмладяващи свойства, пептидните биорегулатори са класифицирани като „геропротектори“ (буквално, „протектори за стареене“, т.е. лекарства или вещества, насочени към първопричините за стареенето и дегенеративни заболявания) и в тази статия ще разгледаме техните впечатляващ потенциал за насърчаване на дълголетието: в множество проучвания е доказано, че продължителното лечение с различни пептиди увеличава продължителността на живота на животните с до 40 процента и значително намалява смъртността при застаряващите хора, като същевременно подобрява физиологичната функция, физическата работоспособност и цялостното здраве.

Стареенето или стареенето е сложен биологичен процес и опитът да се опише неизменно включва думи с негативни конотации: упадък, разпад, дегенерация, смърт и т.н. Едно (много неприятно) определение за стареенето е „събирането на промени, които правят хората постепенно по-вероятно да умре. " (1) По-подробно описание е „прогресивна загуба на физиологична цялост, водеща до нарушена функция и повишена уязвимост“. (2) Така че, за да ги комбинираме, можем да кажем, че стареенето е свързано с натрупване на физиологични увреждания, които водят до намалена функция и повишен риск от свързани с възрастта заболявания (т.е. рак, диабет, сърдечно-съдови нарушения, невродегенеративни заболявания и др.) и разбира се смъртност.

Един от водещите изследователи на пептидни биорегулатори и генетичните механизми на стареене, професор Владимир Хавинсън (директор на Института по биорегулация и геронтология в Санкт Петербург, наред с други научни позиции), прави определението още една стъпка с това графично описание на стареенето което той описва като: „постепенната инволюция на тъканите и развитието на неправилно функциониране на организма [което] се появява в края на репродуктивния период и става по-изразено с възрастта.“ (3)

Професор Владимир Хавинсън е бивш президент на европейския регион на Международната асоциация по геронтология и гериатрия; главният геронтолог на правителството на Санкт Петербург и директор на Санкт Петербургския институт по биорегулация и геронтология.

Терминът инволюция означава свиване или свиване на органи или тъкани, което се случва с течение на времето поради причини, които ще разгледаме в следващия раздел. Остаряването води до нарушения на основните регулаторни системи в организма (нервна, ендокринна и имунна системи) и според Хавинсън атрофията на тимуса (имунната система) и епифизата (невроендокринна система) са основните прояви на възрастта -свързан спад. (4) Изследванията, описани по-долу, показват, че възстановяването на тези и други органи води до драстично подобряване на физиологичната функция и удължаване на продължителността на живота при животните и хората.

Предишни изследвания от 60-те години (инициирани от професор Владимир Дилман от същия базиран в Санкт Петербург институт), показват, че малките регулаторни пептиди с ниско молекулно тегло участват в генетичния трансфер на биологична информация, което води до синтеза на протеини . (3) Използвайки това откритие като основа за своите изследвания и с цел регенериране на тъканите за възстановяване на функциите на увредени от възрастта органи, Хавинсън и неговият екип започват своята работа преди десетилетия, като измислят метод за изолиране и пречистване на малки пептиди от екстракти от различни органи с животински произход. (4)

Тези аминокиселинни вериги се произвеждат ендогенно в клетките на здрави тъкани и играят регулаторна роля на молекулярно и клетъчно ниво, което влияе върху цялостното биохимично и физиологично функциониране на конкретния орган, в който те са активни (оттук и обозначението „пептиден биорегулатор“).

Всеки специфичен пептид взаимодейства със специфични участъци от ДНК, прехвърляйки информация, кодирана в неговата аминокиселинна последователност, за да регулира определени гени в определена тъкан. (4,5) Активирането на тези гени (т.е. генната експресия) стимулира синтеза на протеини, (4,6,7) производството на протеини съгласно кодираната генетична информация, сложен процес, незаменим за живота. (Вижте фигура 1)

Фигура 1: Взаимодействието на пептиден биорегулатор (както е показано в червено) с ДНК инициира протеинов синтез.

В зависимост от експресираните специфични гени и конкретната тъкан, протеиновият синтез води до събиране на хиляди, дори милиони, различни вещества, необходими за цялостното физиологично функциониране, включително ензими, структурни протеини като колаген, хормони като мелатонин и инсулин, антитела, хемоглобин и др.

С течение на времето обаче промените в генната експресия и нарушенията в производството на ендогенни пептиди водят до намален синтез на протеини, което води до структурно и функционално влошаване на различни органи, което води до стареене и свързани с възрастта заболявания („пептидната теория на стареенето“). (4,5,7,8,9,11) Пробивното откритие на Хавинсън е, че тази дегенеративна каскада на стареене може да бъде обърната.

Когато се прилага на животни (а по-късно и на хора), Хавинсън установява, че пептидните екстракти, които той е изолирал, произвеждат възстановителни ефекти в клетките и тъканите на органа, от който първоначално е получен определен пептид. (5) Например, тимусните пептиди стимулират имунитета (4,8), а епифизните пептиди индуцират епифизата да произвежда мелатонин. (4,8, вижте фигури 2 и 3 съответно).

Фигура 2: Ефектът на биорегулатора на тимусния пептид върху метаболизма при пациенти на възраст 60-74 години.

Фигура 3: Ефектът на биорегулатора на епифизния пептид върху производството на мелатонин при маймуни на различна възраст.

Опитите, използващи пептидни препарати, получени от други органи (т.е. ретина, простата, мозъчна кора, надбъбречна жлеза, черен дроб и др.), Са показали благоприятни ефекти върху състоянието и функцията на съответната жлеза, орган или тъкани. (8) Удивително е, че пептидите, изолирани от органи на млади животни, показват, че предизвикват синтеза на протеини и възстановяват функциите на стареене, влошаващи се органи при стари животни. (4) Например, епифизните пептиди подобряват няколко аспекта на свързаната с възрастта ендокринна дисфункция чрез възстановяване на репродуктивната функция и плодовитостта при стари женски плъхове, преминали през процес, еквивалентен на менопаузата при жените; (4) и увеличаване на нощното производство на мелатонин, нормализиране на ежедневната секреция на кортизол, намаляване на нивата на глюкоза и инсулин при застаряващите маймуни резус. (11,12, вижте фигура 4).

Фигура 4: Ефект на биорегулатора на надбъбречния пептид върху производството на кортизол при маймуни на различна възраст (сутрин и вечер). Забележете как производството на кортизол от третирани възрастни животни сутрин и вечер изглежда много по-близо до това на младите нелекувани животни.

Резултатите от експериментите на Хавинсън за дълголетие върху животни бяха еднакво (ако не и повече) завладяващи. В многобройни проучвания в продължение на три десетилетия, продължителното лечение с пептиди, изолирани от тимус и епифизна жлеза, увеличава средния живот на дрозофили (плодови мухи), плъхове и мишки с 20 до 40 процента (като някои животни достигат максималния вид продължителност на живота), забавени промени в биомаркерите на стареенето и значително потиснали развитието на тумора. (4, вижте фигура 5)

Фигура 5: Увеличението на средната продължителност на живота до специфичната граница след прилагане на пептидни препарати (средни резултати след 15 експеримента) върху плодови мухи, мишки и плъхове - всички показват много значително увеличение на дълголетието над контролите.

Тези резултати имат огромни последици за предотвратяване на рак, забавяне на стареенето и удължаване на продължителността на живота при хората.

AМеханизъм за дълголетие, медииран от пептид: активиране на теломераза

Освен стимулиране на протеиновия синтез, Хавинсън установява, че работи и друг генетичен механизъм, който отчита тези впечатляващи резултати от дълголетието. В експеримент върху култивирани човешки белодробни фибробласти (клетки на съединителната тъкан), добавянето на епифизен пептид активира гена на теломеразата и удължава теломерите. Стареенето е свързано с намаляване на способността на клетките да се делят (необходимо за изграждането и възстановяването на тъканите) поради прогресивното съкращаване на структури, наречени теломери.

Теломерите са защитните "капачки" в краищата на хромозомите, а теломеразата е ензим, който добавя повтарящи се ДНК последователности към тези "капачки" всеки път, когато клетката се дели. (По време на клетъчното делене теломерните части от ДНК се губят поради присъщ проблем с непълната крайна репликация. Теломеразата осигурява пълното копиране на повторения на ДНК, така че теломерите да могат да запазят дължината си.) Повечето от телесните клетки (с изключение на репродуктивните клетки) може да се раздели само ограничен брой пъти, така наречената граница на Hayflick, според програмиран генетичен часовник, който води до намалено производство на теломераза с възрастта, което води до прогресивно съкращаване на теломерите, докато клетъчното делене съвсем спре.

Този процес, известен като репликативно стареене, в крайна сметка води до стареене и свързани с възрастта заболявания. Хавинсън установява, че добавянето на епифизен пептид към култивирани човешки клетки активира гена на теломеразата, за да синтезира теломераза, което води до удължаване на теломерите и увеличен брой клетъчни деления, преодолявайки границата на Hayflick. (4,13,14) Това откритие несъмнено допринася за удължаването на продължителността на живота, документирано в експериментите с животни.

С такива забележителни резултати в клетъчните култури и проучвания върху животни интересът на Хавинсън се насочи към тестване на удължаващите ефекти на теломерите на пептидите при хора, тези резултати са показани на фигура 6.