Преглед

  • Пълен член
  • Цифри и данни
  • Препратки
  • Цитати
  • Метрика
  • Препечатки и разрешения
  • PDF

Резюме

Затлъстяването е един от най-големите и бързо нарастващи проблеми на общественото здраве в света. Социалните промени от миналия век създадоха обезогенна среда, която призовава за интервенции в микро- и макросреда за превенция на болестите, докато лечението е задължително за лица със затлъстяване. Основният камък на лечението с наднормено тегло и затлъстяване е диетата и физическите упражнения. Много пациенти обаче смятат, че промените в начина на живот са трудни за изпълнение и са склонни към неуспех в дългосрочен план; поради това много пациенти смятат лекарствата срещу затлъстяването за важен адювант, ако не и за по-добра алтернатива на поведенческия подход или хирургията на затлъстяването. Тъй като фармакологичните възможности за лечение на затлъстяването остават доста ограничени, това е вълнуваща изследователска област с нови цели за лечение и стратегии на хоризонта. Този преглед обсъжда развитието на иновативни терапевтични средства, фокусирайки се върху регулирането на енергийната хомеостаза и използването на молекулярни ваксини, насочени към хормони като соматостатин, GIP и грелин, за намаляване на телесното тегло.

пълна

Въведение

Степента на затлъстяване и наднормено тегло, от детството до зряла възраст, се увеличава в целия свят през последните десетилетия и сега е един от най-сериозните проблеми на общественото здраве на века. 1, 2 Затлъстяването се определя като медицинско състояние, характеризиращо се с натрупване на излишни телесни мазнини до степен, която може да има неблагоприятни последици за здравето. 2 Индексът на телесна маса (ИТМ) е измервателният инструмент, който най-често се използва в клиниката за диагностициране на наднормено тегло и затлъстяване. ИТМ определя хората като нормално тегло, ако е между 18,5–24,9 kg/m 2, наднормено тегло, когато е между 25 и 29,9 kg/m 2, и затлъстяване, когато е над 30 kg/m 2. Основното ограничение на ИТМ не е предоставянето на информация относно разпределението на телесните мазнини, въпреки това, с малки изключения, корелира добре с процента телесни мазнини. 3, 4

Затлъстяването е хронично заболяване с висока вероятност за възстановяване на теглото след загуба на тегло, постигнато чрез медицински терапии, което изисква дългосрочен подход. 5 Неблагоприятните последици за здравето, свързани с наддаване на тегло, започват да се увеличават в горната граница на нормалния ИТМ, от 22–24,9 kg/m 2, докато затлъстяването е известен рисков фактор за много хронични състояния, включително захарен диабет тип 2, хипертония, метаболитен синдром, сърдечно-съдови заболявания, респираторни, мускулно-скелетни, инфекциозни, психиатрични разстройства и рак, 6 с намаляване на продължителността на живота в подобен обхват, както се наблюдава при пушачите, 7 тъй като се предвижда отрицателното въздействие върху затлъстяването върху здравето, получено от спад в нивата на пушене. Тъй като загубата на тегло може до голяма степен да подобри или разреши повечето съпътстващи заболявания, 9 понастоящем затлъстяването се счита за водеща причина за предотвратима смърт в световен мащаб. 4, 10, 11

Затлъстяването най-често е резултат от положителен енергиен баланс поради комбинация от прекомерен прием на храна и липса на физическа активност при генетично предразположени индивиди, докато само ограничен брой случаи са вторични за моногенетичните причини, ендокринните нарушения или употребата на лекарства, които причиняват качване на тегло. 6

Текущо лечение на затлъстяване

Диетата и упражненията все още са крайъгълните камъни за лечение на затлъстяването. Клиницистите разполагат с малко фармакологични инструменти за управление на затлъстяването, докато наличните лекарства против затлъстяване постигат само относителна краткосрочна загуба на тегло и често са последвани от възстановяване на теглото. 3, 5, 12

За пациенти с ИТМ над 40 kg/m 2 или над 35 kg/m 2, свързани с високорискови съпътстващи заболявания, при които предишни медицински процедури за отслабване са били неуспешни, операцията за затлъстяване е единствената терапия, която се оказа значителна и устойчива намаляване на теглото 18 и е признато от Националните здравни институти. 19, 20 При тежко затлъстяване бариатричните хирургични лечения се оказват рентабилни при производството и поддържането на загуба на тегло, тъй като намаляват риска от развитие на съпътстващи заболявания, свързани със затлъстяването, и подобряват съществуващите. 21 Пациентите, подложени на бариатрична хирургия, показват значително намаляване на процента на използване на здравни грижи и общите преки разходи за здравни грижи, както и значително намаляване на общата 5-годишна смъртност, с намаление на относителния риск от смърт от 89%. 9 Разбираемо е, че в отговор на относителната неефективност на медицинската терапия и въпреки потенциалните рискове, свързани с инвазивна процедура, търсенето на бариатрична хирургия се увеличава. 22.

Регулиране на приема на храна и енергийна хомеостаза

Грелин

Грелинът е стомашно-чревен хормон, който насърчава приема на храна, намалява разхода на енергия в покой 27 и намалява спонтанната двигателна активност 28, което води до повишено телесно тегло най-вече поради натрупването на мазнини. 29 - 31 Грелин се произвежда предимно в стомашния фундус 32 и предава орексигенни сигнали към хипоталамуса. 29 Грелин действа в ARC на базалния хипоталамус, като стимулира производството и освобождаването на NPY и потиска POMC. 33

Грелинът има уникално посттранслационно ацилиране в своя 3-серинов остатък, медиирано от ензима грелин-О-ацилтрансфераза (GOAT), което е от съществено значение за ендокринните действия на хормона, тъй като ацил-грелинът, който представлява 10% от циркулиращия грелин, е форма, която активира рецептора на секретагога на растежния хормон тип 1а (GHS-R1a), за да стимулира приема на храна и секрецията на растежен хормон 32 за разлика от дезацил грелин, който не успява да активира рецептора. 34

Плазмените нива на грелин се повишават преди хранене и се потискат след прием на храна 35 при слаби, но не и при затлъстели пациенти. 36 При повечето пациенти има отрицателна корелация между нивата на грелин на гладно и индекса на телесна маса, отразяващи наличието на адекватен физиологичен отговор, с ниски или високи нива на грелин, съответно в контекста на положителен или отрицателен енергиен баланс. Следователно, нивата на грелин на гладно обикновено са ниски при затлъстели лица в сравнение с контролите, 37 въпреки че нивата се повишават след диета, индуцирана загуба на тегло. 35, 38 За разлика от това, пациентите с нервна анорексия имат високи нива на грелин на гладно. 39 Следователно, с изключение на пациенти със синдром на Prader-Willi, които показват високи нива на циркулиращ грелин, за които се смята, че задвижват тяхната хиперфагия и затлъстяване 40 и редки мутации в гена грелин/препрогрелин, слабо свързани с наднорменото тегло в началото, 41 грелин не изглежда да играе причинителна роля при затлъстяването и се смята, че намалените му концентрации представляват физиологична адаптация към положителния енергиен баланс.

Показано е също така, че Грелин посредничи при диабетна хиперфагия 42 и регулира хомеостазата на глюкозата чрез директно действие в панкреаса, като е в състояние да потисне инсулиновата секреция in vitro и да увеличи глюкозата in vivo, 43, 44, докато инсулинът намалява нивата на грелин, което предполага съществуването на обратна връзка между двата хормона. 45

Освен това е доказано, че бариатричната хирургия пречи на пътищата за регулиране на апетита, предизвиквайки промени в нивата на стомашно-чревни хормони, които могат да допринесат за загуба на тегло, по-специално чрез потискане на повишаването на нивата на грелин, което обикновено се наблюдава след лишаване от калории. 35, 46

Цели за ваксинация при лечение на затлъстяване

Антигени на мастната тъкан

Доказано е, че затлъстяването е свързано с хроничен възпалителен отговор, поради което се предполага и се прави опит за ваксинационен подход към автоантигени за индуциране на имунна поносимост. Пероралната имунизация срещу обединени антигени, получени от мастна тъкан, се използва за модулиране на възпалителния отговор. Тази терапевтична стратегия показа, че е безопасна и може да причини значително намаляване на талията и стегнатите обиколки, както и подобряване на липидните профили, с намаляване на триглицеридите и повишаване на нивата на HDL-холестерол, въпреки че има само незначителен ефект върху телесното тегло 47 ( Маса 1). Тази ваксина за затлъстяване е привлекателна поради своята простота и липса на отрицателни ефекти върху метаболизма или здравето, но й липсва специфичност, тъй като събраните антигени на мастната тъкан не са напълно характеризирани и биха могли да се възползват от по-целенасочен подход след идентифициране на подходящи и ефективни молекулярни цели.