Висше училище по хранителни науки, Университет за жени на Сагами, Канагава, Япония

Кореспонденция: Д-р Кайо Масуко, Висше училище по хранителни науки, Университет за жени на Сагами, 2-1-1 Bunkyo, Минамику, Сагамихара ши, Канагава 252-0383, Япония.

Отделение по ревматология, Национална болнична организация Sagamihara National Hospital, Канагава, Япония

Отделение по ревматология, Национална болнична организация Sagamihara National Hospital, Канагава, Япония

Висше училище по хранителни науки, Университет за жени на Сагами, Канагава, Япония

Кореспонденция: Д-р Кайо Масуко, Висше училище по хранителни науки, Университет за жени на Сагами, 2-1-1 Bunkyo, Минамику, Сагамихара ши, Канагава 252-0383, Япония.

Отделение по ревматология, Национална болнична организация Sagamihara National Hospital, Канагава, Япония

Отделение по ревматология, Национална болнична организация Sagamihara National Hospital, Канагава, Япония

Резюме

За лечение на ревматоиден артрит (RA) се използват различни лекарства. Взаимодействия между храни и лекарства могат да възникнат при едновременно поглъщане на определена храна. Например, метотрексатът (MTX), котвата в терапевтичната стратегия срещу RA, е антифолатно средство. Прекомерното присъствие или отсъствие на хранителна фолиева киселина може да регулира метаболизма на MTX, което може да доведе до неочаквани нежелани реакции. В този преглед ние се фокусираме върху MTX, изониазидните и калциневриновите инхибитори и последиците от потенциалните хранително-лекарствени реакции в ревматологията, предполагайки важната роля на хранителните оценки при пациенти с РА.

Въведение

Широко известно е, че определени храни могат да повлияят метаболизма и/или фармакологичните ефекти на лекарствата, включително лекарства, използвани при лечението на ревматоиден артрит (RA). Информацията за такива взаимодействия между храни и лекарства обаче е ограничена и дали пациентите са наясно с тях е неизвестно.

В нашата ревматологична клиника, използвайки въпросник, изследвахме колко често пациентите с RA са информирани за потенциалните взаимодействия между храни и лекарства. Установихме, че такива знания са много ограничени сред пациентите с РА (непубликувани). Тук обобщаваме потенциалните взаимодействия между храни и лекарства, като се фокусираме върху техните последици за ревматологията като справка за медицинския персонал.

Метотрексат (MTX) и фолиева киселина (FA)

Взаимодействието между витамин В комплекс фолиева киселина (FA) и антифолатното средство MTX е добре известно на повечето ревматолози. MTX блокира ензима дихидрофолат редуктаза (DHFR), който превръща дихидрофолат (DHF) в тетрахидрофолат (THF), който е редуцираната, активна форма на FA (фиг. 1). По този начин MTX предизвиква клетъчно изчерпване на активния фолат. В допълнение, като продукт надолу по веригата, 5-метил-THF служи като донор на метил, чрез който хомоцистеинът се превръща в метионин. MTX индиректно повишава нивата на хомоцистеин в плазмата и урината, както е показано при лечение с MTX, включително при пациенти с RA. 1

потенциални

Въпреки че антифолатната активност или фолатният антагонизъм на MTX е в основата на неговата ефикасност, той също причинява странични ефекти като стомашно-чревна непоносимост или хематологични аномалии. 2 Следователно дефицитът на FA е основен рисков фактор за токсичност на MTX. Участието на метаболизма на FA в токсичността на MTX се подкрепя и от съобщената връзка между генотипа на 5,10-метилен-тетрахидрофолат редуктаза (MTHFR; ключов ензим в метаболизма на FA, който намалява 5,10-метилен-THF до 5-метил- THF [Фиг. 1]) и свързани с MTX странични ефекти. 3, 4

За да се предотврати токсичност, насоките, определени от Японския колеж по ревматология през 2011 г. (http://www.ryumachi-jp.com/index.html), силно препоръчват едновременното приложение на FA (≤ 5 mg/седмица) с MTX при пациенти с RA, лекувани с ≥ 8 mg/седмично MTX и/или тези, които са изложени на висок риск от неблагоприятни ефекти поради дефицит на FA. Ефектът от FA добавките за предотвратяване на токсичностите на MTX е широко установен и изглежда FA добавките значително намаляват ефективността на MTX. 2, 5, 6 FA премахва увеличеното производство на хомоцистеин. 2, 7 В случай на сериозни неблагоприятни ефекти или предозиране с MTX, 5-формил-тетрахидрофолиевата киселина (фолинова киселина), вместо FA, може да се използва като антидот. Фолиновата киселина (известна също като левковорин) е 5-формилно производно на THF, което може лесно да се превърне в други производни на FA без DHFR, 8 целевият ензим на MTX. Добавяне на FA може да се има предвид и при пациенти с RA, които са подложени на комбинирана терапия на MTX със сулфасалазин (SSZ) 9-11, тъй като се съобщава, че SSZ влияе върху концентрациите на FA, главно чрез намеса в чревната абсорбция на FA. 9, 10

Диетичният FA може да модулира серумните концентрации на FA, както и ефикасността на MTX. 12 По-конкретно, диетата с високо съдържание на фолиева киселина може да повиши серумната концентрация на FA и да премахне активността на MTX, въпреки че бионаличността на FA ще варира значително в зависимост от различните видове храни и използваните стилове на готвене. 13 Подобни смущения може да не се случват често, ако дневният хранителен прием на FA е в рамките на нормалното; съобщава се, че приемът на FA в храната не е задължително да корелира със серумните концентрации на FA, особено при жените. 14 Все пак трябва да се обърне внимание, ако пациентът приема високи дози обогатяващи FA добавки или има специален тип диета с изключително ниски нива на FA. В такива случаи трябва да се търси подходяща хранителна консултация. 12, 15, 16 Тютюнопушенето също така съобщава за намаляване на серумните концентрации на FA, независимо от приема на фолиева киселина с храната. 14, 17

Представителни примери за храна, редовно консумирана в Япония с високо съдържание на FA, са показани в таблица 1. В някои страни задължителното обогатяване с фолиева киселина е въведено като политика (за предотвратяване на дефекти на нервната тръба) 18, но не и в Япония. В Япония обаче трябва да се обърне специално внимание на широкото използване на аоджиру (изстискване на зелени листа), тоест зеленчуков сок, приготвен от зелени листни зеленчуци като кейл и млади ечемичени листа. Асахина и др. 19 съобщиха за това аоджиру употребата е по-висока при възрастни хора (≥ 65 години) и по-важното при хора, подложени на дългосрочно медицинско лечение. FA съдържание в естествено получено аоджиру варира, но търговски аоджиру може да съдържа ≥ 200 μg/порция (Таблица 1). Вероятно пациентите често пият повече от една чаша на ден в допълнение към други богати на FA храни. Поради това се препоръчва лекуващите лекари да попитат дали пациентите приемат аоджиру когато администрирате MTX и проверете съставките на аоджиру (включително FA). Консумацията на зелен чай, черен чай или чай от улун може да повлияе на серумните нива на FA. 20, 21 Съдържанието на FA на 100 g от годни за консумация порции от такива чайове обаче не е високо, с изключение на гьокуро (Маса 1).

Хранителна японска микрограма а Микрограм FA/100 g годна за консумация порция.
Едамаме Едамаме Варено 260
Брюкселско зеле Мекябецу Варено 220
Магданоз Пазери Сурово 220
Аспержи Варено 180
Броколи Варено 120
Салата с червени връхчета Сани-ретасу Сурово 120
Бамя Окура Варено 110
Спанак Хо-ренсо Варено 110
Корона маргаритка Шун ‐ гику Варено 100
Ягода Ичиго Сурово 90
Авокадо Сурово 84
Тоса юта Морохея Варено 67
Кокоши яйца, жълтък Ран-о Сурово 140
Фъстъци Печено и осолено с масло 98
Орехови ядки Куруми Печена 91
Пилешки дроб Сурово 1300
Говеда, черен дроб Сурово 1000
Свине, черен дроб Сурово 810
Морски таралеж, сурови полови жлези Нама-уни Сурово 360
Бебешки сардини Татами-иваши 300
Японска хамсия Katakuchi ‐ iwashi (Tazukuri) 230
Сърна от сьомга Икура 100
Печен лавър Яки-нори 1900 г.
Подправен вкус Ajitsuke ‐ nori 1600
Зелен чай (Сенча) Инфузия 16.
Зелен чай (Гьокуро) Инфузия 150
Черен чай Инфузия 3
Хранителни добавки Microgramsb б Микрограм FA/1 опаковка.
‘Аоджиру’Изстискване на зелени листа (според хранителните факти) Пример # 1 45–200
Проба №2 147
Проба №3 57
Пример # 4 15
Проба №5 8
Хрорела Пример # 1 1200
  • Примери за храни, в които фолиевата киселина присъства в значителни количества, са показани съгласно Стандартните таблици на състава на храните в Япония (2010) (http://fooddb.jp/). За справка, в Диетичен справочен прием 2010 от Министерството на здравеопазването, труда и социалните грижи в Япония, препоръчителният прием на фолиева киселина за здрави японски възрастни на възраст 18–49 години е 240 μg/ден (най-новата версия може да бъде намерена на уебсайта на Националния институт по здраве и хранене, http://www0.nih.go.jp/eiken/).
  • а Микрограм FA/100 g годна за консумация порция.
  • б Микрограм FA/1 опаковка.

Наскоро Киношита и др. 22 съобщават за имунологична роля на хранителния FA: мишки, хранени с диета с дефицит на FA, показват намаляване на Foxp3 + регулаторните Т клетки в дебелото черво. Имунната система в червата играе ключова роля в системния вроден имунитет; следователно диетичните витамини (включително FA) могат да имат мощни модулаторни функции при нормални или патологични имунни функции при хората. Освен това FA е хранителен фактор, който доставя метилови единици за метилиране на ДНК; по този начин, диетичният FA може да участва в механизмите на епигенетичните заболявания при RA, както в случая на рак. 23, 24

Изониазид (INH) и риба

Тъй като употребата на MTX и биологични агенти като антитуморния некротизиращ фактор (TNF) -α антитяло се разширява, предотвратяването на сериозни нежелани събития, причинени от такива имуносупресивни лекарства, става много важно. Едно от най-важните нежелани събития, които често се случват при такава употреба, е тежката опортюнистична инфекция. В тази връзка белодробната туберкулоза (ТБ) е често срещана при имуносупресирани пациенти в Япония. По този начин осигуряването на профилактично лечение срещу туберкулоза преди предписването на биологични агенти или MTX е от решаващо значение. За тази цел пероралното приложение на INH е стандартният протокол в повечето ревматологични клиники и болници в Япония.

Потенциалът INH да причини лекарствени взаимодействия чрез инактивиране на цитохромния CYP450 суперсемейство ензими, като CYP2C9 и CYP3A4, 25, е добре приет сред лекарите. Независимо от това, взаимодействието между INH и някои храни също трябва да бъде подчертано 26, 27 (фиг. 2).

INH е инхибитор на моноаминооксидазата (МАО) и диамин оксидазата (DAO). MAO и DAO допринасят за метаболизма на хистамин и тирамин, 28, които присъстват в някои видове риба и сирене. Например рибата тон и скумрията съдържат хистидин и има бактерии, произвеждащи хистамин (HPB), като Photobacterium phosphoreum и Raoultella planticola, в рибна микрофлора, която упражнява активност на хистидин декарбоксилаза (HDC) (която превръща хистидина в хистамин). 29 Други важни биогенни амини, които могат да присъстват в морските дарове, включват тирамин, триптамин, путресцин и кадаверин, които се образуват от тирозин, триптофан, орнитин и лизин, съответно, по подобен механизъм. 30 Тираминът присъства и в сиренето (особено отлежалото сирене) и червеното вино, при различни концентрации. 31-33

Тези биогенни амини могат да се детоксикират бързо от аминоксидази при здрави индивиди, докато тези с ниска МАО/DAO активност са изложени на риск от хранително отравяне или непоносимост при поглъщане дори на ниски нива на хистамин или тирамин съдържаща храна. 34, 35 Подобна токсичност, която често е придружена от консумация на заразена риба от семейство скомброиди (напр. Риба тон, скумрия, херинга, марлин, паламуд и крикове) е известна като отравяне със скомбротоксични риби и не е рядкост, тъй като са регистрирани огнища. 36 Потенцирането на биологичните ефекти (напр. Хипертонична реакция) на диетичния тирамин от МАО инхибитори са известни като реакции на сирене или ефект на сирене, което може да ограничи употребата на такива лекарства. 37-39 В този контекст пациентите, получаващи INH, могат да бъдат особено изложени на риск от такова хранително отравяне. Например, Morinaga и др. 40 съобщава през 1997 г., че 83-годишна жена, която е получавала INH, е развила симптоми на токсичност на хистамин, включително главоболие, сърцебиене и кожни изригвания със сърбеж, докато яде суров тон. Съобщава се за огнище на хистаминова токсификация от отделение за туберкулоза само при пациенти, получаващи INH след консумация на смлян сор (санма на японски) паста. 41

Предложена е категория диета с инхибитор на моноаминооксидазата (МАО), при която се препоръчва избягване на състарено сирене и соеви продукти. 31, 42 Въпреки това, според подобренията в профила на страничните ефекти на МАО, такова предпазливост може да не се изисква. 43 Независимо от това, като се имат предвид огнищата на отравяне, споменати по-горе, пациентите с RA, които се подлагат (или обмислят) лечение с INH (или друга имуносупресивна терапия), трябва да са наясно с взаимодействията между храни и лекарства, причинени от INH. Съобщава се, че например пици от търговски обекти с големи вериги са безопасни за консумация с МАО, но пациентите трябва да внимават, когато поръчват пици, които могат да съдържат отлежали сирена. 31

Инхибитори на калциневрин и грейпфрут

Инхибиторите на калциневрин като такролимус и циклоспорин могат да се използват за терапия с RA или съпътстващите заболявания в Япония, тъй като тяхната ефикасност и безопасност се оказват обещаващи. 44 Такролимус се метаболизира предимно от човешкия черен дроб CYP3A4, който е отговорен за метаболизма на 50–60% от известните в момента лекарства. 45, 46 Грейпфрутът е инхибитор на чревната система CYP3A4; следователно такролимус може да взаимодейства със сок от грейпфрут, ако се приема едновременно. Тоест, инхибирането на системата CYP450 от грейпфрут може да доведе до неочаквано повишаване на серумната концентрация на погълнатото лекарство, включително такролимус.

P-гликопротеинът (Pgp) е 170-kDa фосфорилиран гликопротеин, кодиран от човека MDR1 ген. Известно е, че Pgp регулира фармакокинетиката на лекарствата като аденозин трифосфатна (АТР) -подтискаща ефлукс помпа и също така има широк спектър от субстрати. Съществува значително припокриване на субстратите между CYP3A4 и Pgp, 45 и такролимусът и циклоспоринът се контролират от CYP3A4 и Pgp. 47

Предполага се, че активността и експресията на Pgp могат да бъдат повлияни от групи храни (напр. Билкови съставки като куркумин, гинзенозиди, пиперин, катехини от зелен чай), някои естествени компоненти от сок от грейпфрут (напр. Бергамотин, кверцетин) и джинджифил. 48, 49 Следователно взаимодействието между Pgp и тези храни може да доведе до променена абсорбция и бионаличност на лекарства, които са Pgp субстрати. 48 В това отношение се съобщава за повишаване на най-ниските кръвни концентрации на такролимус чрез сок от грейпфрут (или pomelo) при получатели на чернодробни или бъбречни трансплантации. 50-52 Въпреки че модулиращият ефект върху концентрациите на лекарството може да се различава при генотипите на CYP или MDR1, може да се препоръча 47, 53 пациенти с RA (особено тези с чернодробна или бъбречна дисфункция), за да се избегне едновременното поглъщане на такролимус/циклоспорин и грейпфрут или други цитрусови плодове.

Сред другите лекарства, често използвани в ревматологичните клиники, 1,4-дихидропиридиновите блокери на калциевите канали (CCB) и хидроксиметил глутарил коензим А (HMG-CoA) редуктазни инхибитори (статини) могат да покажат потенциални взаимодействия с грейпфрут (прегледани в Kane and Lipsky 54) . Модулацията на фармакокинетиката на статините от грейпфрут може да варира в различните класове на тези агенти. 55, 56

Заключителни бележки

Взаимодействията с храни и лекарства трябва да бъдат изтъкнати на здравните специалисти и пациентите не само в ТБ отделенията или психиатричните отделения, но и в клиниките по ревматология. Предлагаме да се обмисли хранителна консултация за пациентите с РА, за да се избегнат взаимодействия между храни и лекарства, както и да се намалят метаболитните или хранителните рискове, които могат да играят роля в продължаването на възпалението. 57, 58

Благодарности

Авторите благодарят на професор Sachiko Nagahama, RD, г-жа Hiroko Sakai, RD и г-жа Masako Kawamoto, RD, в женския университет Sagami за ценни съвети и подкрепа.