От Медицинския департамент (W.R.L., N.D.L.F., G.H.W.), Brigham and Women’s Hospital и Harvard Medical School, Бостън, Масачузетс; Катедрата по медицина (S.H., P.H., R.W.), Университет в Юта, Солт Лейк Сити, Юта; и Катедрата по молекулярна хипертония и Център за клинични изследвания (X.J., P.C.), Болница Broussais, Париж, Франция.

хипертония

От Медицинския департамент (W.R.L., N.D.L.F., G.H.W.), Brigham and Women’s Hospital и Harvard Medical School, Бостън, Масачузетс; Катедрата по медицина (S.H., P.H., R.W.), Университет в Юта, Солт Лейк Сити, Юта; и Катедрата по молекулярна хипертония и Център за клинично разследване (X.J., P.C.), Болница Broussais, Париж, Франция.

От Медицинския департамент (W.R.L., N.D.L.F., G.H.W.), Brigham and Women’s Hospital и Harvard Medical School, Бостън, Масачузетс; Катедрата по медицина (S.H., P.H., R.W.), Университет в Юта, Солт Лейк Сити, Юта; и Катедрата по молекулярна хипертония и Център за клинично разследване (X.J., P.C.), Болница Broussais, Париж, Франция.

От Медицинския департамент (W.R.L., N.D.L.F., G.H.W.), Brigham and Women’s Hospital и Harvard Medical School, Бостън, Масачузетс; Катедрата по медицина (S.H., P.H., R.W.), Университет в Юта, Солт Лейк Сити, Юта; и Катедрата по молекулярна хипертония и Център за клинично разследване (X.J., P.C.), Болница Broussais, Париж, Франция.

От Медицинския департамент (W.R.L., N.D.L.F., G.H.W.), Brigham and Women’s Hospital и Harvard Medical School, Бостън, Масачузетс; Катедрата по медицина (S.H., P.H., R.W.), Университет в Юта, Солт Лейк Сити, Юта; и Катедрата по молекулярна хипертония и Център за клинични изследвания (X.J., P.C.), Болница Broussais, Париж, Франция.

От Медицинския департамент (W.R.L., N.D.L.F., G.H.W.), Brigham and Women’s Hospital и Harvard Medical School, Бостън, Масачузетс; Катедрата по медицина (S.H., P.H., R.W.), Университет в Юта, Солт Лейк Сити, Юта; и Катедрата по молекулярна хипертония и Център за клинично разследване (X.J., P.C.), Болница Broussais, Париж, Франция.

От Медицинския департамент (W.R.L., N.D.L.F., G.H.W.), Brigham and Women’s Hospital и Harvard Medical School, Бостън, Масачузетс; Катедрата по медицина (S.H., P.H., R.W.), Университет в Юта, Солт Лейк Сити, Юта; и Катедрата по молекулярна хипертония и Център за клинично разследване (X.J., P.C.), Болница Broussais, Париж, Франция.

От Медицинския департамент (W.R.L., N.D.L.F., G.H.W.), Brigham and Women’s Hospital и Harvard Medical School, Бостън, Масачузетс; Катедрата по медицина (S.H., P.H., R.W.), Университет в Юта, Солт Лейк Сити, Юта; и Катедрата по молекулярна хипертония и Център за клинично разследване (X.J., P.C.), Болница Broussais, Париж, Франция.

Резюме

Наскоро потенциално допълнение към списъка на междинните фенотипове при хипертония е анормалната регулация или метаболизмът на кортизола. Първото проучване, което предполага това, е изследването Four Norners на нормотензивни пациенти. 9 В това проучване, основано на популация, нормотензивните пациенти са разделени на четири групи според това дали нито един, нито единият, нито двамата родители са имали хипертония и са били оценени редица метаболитни фактори. Един от тези фактори е плазменият кортизол. Концентрацията му е значително по-висока при млади пациенти с по-високо кръвно налягане и родители с хипертония, отколкото при останалата част от населението. В допълнение, тези субекти споделят последователен полиморфизъм на гена на глюкокортикоидния рецептор, както се определя от RFLP. Тези открития обаче не са възпроизведени при хипертонична популация. По този начин значението на доклада от проучването Four Corners за генетиката на хипертонията остава несигурно.

Основната цел на настоящото проучване е да се провери хипотезата, че регулирането на кортизола е ненормално при хипертонична популация. Ако бъдат документирани, тези открития ще дадат първите доказателства, че нивата на кортизол са междинен фенотип при хипертония. За да заобиколим трудностите при използването на плазмен кортизол като мярка за активността на оста ACTH-кортизол, използвахме екскрецията на кортизол в урината, която интегрира секрецията на кортизол за период от 24 часа. Скоростите на екскреция на кортизол са определени както при диета с високо, така и с ниско съдържание на натрий по две причини: за да се оцени солевата чувствителност на кръвното налягане при тези пациенти и да се преследват разпръснати непотвърдени съобщения, че метаболизмът на кортизола може да бъде повлиян от приема на натрий. 10 11 12 Накрая, данните бяха анализирани за какъвто и да е пол ефект, тъй като е докладван непоследователен ефект на пол върху екскрецията на кортизол. 10 13 14 15

Методи

Пациентите с хипертония бяха наети от три общности: Бостън, Масачузетс; Солт Лейк Сити, Юта; и Париж, Франция. Субектите не бяха предварително избрани, с изключение на желанието им да участват в проучването. Хипертонията се определя като анамнеза за хипертония с диастолично кръвно налягане ≥100 mm Hg от всички лекарства, диастолично кръвно налягане ≥90 mm Hg за едно антихипертензивно средство или необходимост от две или повече антихипертензивни лекарства по време на скрининговото посещение . Група нормотоници са служили като контролни субекти. Вторичните форми на хипертония бяха изключени чрез анамнеза и физикален преглед и, когато е показано, чрез биохимични тестове. Всички антихипертензивни лекарства са прекратени най-малко 2 седмици преди проучването. Критериите за изключване включват захарен диабет, затлъстяване (ИТМ> 33 за мъже и> 31 за жени), бъбречна недостатъчност или други значими медицински проблеми.

Пациентите бяха записани в клиничните изследователски центрове на Brigham and Women’s Hospital в Бостън, Масачузетс; университета в Юта в Солт Лейк Сити, Юта; и болница Broussais в Париж, Франция. Изследването е прегледано и одобрено от институционалните съвети за преглед на всеки център и всички пациенти са дали информирано писмено съгласие преди записването.

Всеки субект консумира както диети с високо съдържание на натрий (200 mmol/d), така и с ниско съдържание на натрий (10 mmol/d), които се приготвят в метаболитните кухни на всяко от местата за изследване и след това се консумират в амбулаторни условия. Съответствието с диетите се осигурява чрез измерване на натрий и креатинин в урината в 24-часово събиране на урина след най-малко 3 дни на диета с високо съдържание на сол и 7 дни на диета с ниско съдържание на сол. Първо се изпълнява диетата с високо съдържание на сол и веднага след нея се приема диета с ниско съдържание на сол в продължение на 7 дни. Получихме 24-часови колекции на урина при 153 последователни бели пациенти с есенциална хипертония и при 18 нормотензивни бели пациенти, които отговарят на горните критерии.

Техники

Пациентите бяха приети в последния ден от всяка диета, за да се даде възможност за стандартизиране на измерването на кръвното налягане. Кръвното налягане се измерва с апарат за кръвно налягане Dinamap (Critikon Inc) с пациент в легнало положение след лягане през нощта и на гладно. Кръвното налягане се отчита като средна стойност за три отделни измервания, направени с интервал от поне 5 минути.

Урината се съхранява без консерванти или добавки при -20 ° C до анализ. Серумът се отделя от венозната кръв и се съхранява при -20 ° C до анализа. UFC, серумен кортизол и алдостерон в урината (свободен алдостерон плюс алдостерон глюкуронид) се измерват с търговски комплекти за радиоимуноанализ (Incstar Corp). Натрият и калият както в серума, така и в урината се измерват чрез директна потенциометрия с йонселективен електрод (NOVA анализатор I, Nova Biochemical). Креатининът е измерен както в серума, така и в урината на анализатор на креатинин на Beckman (модел II).

Статистика

Данните бяха анализирани с многократни измервания ANCOVA чрез процедурата за общите линейни модели на статистическия софтуер на SAS (SAS Institute Inc). Повтарящата се мярка зависима променлива е UFC, измерена на диета с ниско и високо натрий за всеки индивид. Независимите променливи включват възраст, състояние на хипертония, пол и условия на взаимодействие между пол и състояние на хипертония. Анализът на бимодалността се извършва с анализ на максимална вероятност. 16 Данните се отчитат като средно ± SD, освен ако не е посочено друго.

Резултати

Клинични характеристики

Тъй като предварителните данни показват, че UFC модифициран по пол, характеристиките на пациентите са представени отделно за мъже и жени (Таблица 1). Субектите с хипертония и нормотония се различават по отношение на възрастта и кръвното налягане. Тези пациенти не се различават по отношение на нивата на натрий и калий в урината при диети с високо или ниско съдържание на сол. Серумният кортизол е сходен при хипертоници и нормотензивни мъже и жени и по двете диети. В сравнение с нормотензивните пациенти, пациентите с хипертония имат по-висок ИТМ, но това не достига статистически значими нива.

След комбиниране на пациенти с хипертония и нормотензив, имаше значителен ефект от приема на натрий в храната върху нивата на UFC. Разликата между UFC с високо и ниско съдържание на сол е 59,6 nmol/d (P 2 = 9,8, P= .0017 и χ 2 = 6.6, P= .01, съответно). При диетата с високо съдържание на сол режимите за UFC бяха идентифицирани със средства от 140,7 ± 40,0 и 261,6 ± 101,5 nmol/d. Разпределението на UFC с ниско съдържание на сол има модални средни стойности 127,2 ± 43,0 и 224,3 ± 93,8 nmol/d. Те представляват 68,8% и 31,2% от хипертоничната популация, като точката на пресичане се среща при 204,2 nmol/d. Тъй като размерът на пробата при пациентите с нормална артерия е малък, не се провежда тестване за бимодалност. Въпреки това, коригираният по пол среден UFC при диети с високо и ниско съдържание на сол е съответно 164,7 ± 63,7 и 108,7 ± 44,7 nmol/d, за нормотензивните пациенти. Тези нива са подобни на тези, наблюдавани в ниския режим на хипертоничната популация, което предполага, че повишеното UFC, наблюдавано при хипертоничната популация, се дължи главно на наличието на подгрупа от съществени хипертоници, които са различни от нормотензивните пациенти.

Солна чувствителност на кръвното налягане

Тъй като чувствителността на кръвното налягане към приема на сол може да бъде повлияна от възрастта, промените в кръвното налягане с ограничение на солта бяха коригирани за възрастта и пола и след това корелирани с нивата на UFC. Имаше статистически значима отрицателна корелация между промяната в систолното кръвно налягане и двете високо съдържание на сол (r= -0,19, P= .019) и ниско съдържание на сол (r= -0,24, P= .0027) Нива на UFC. Подобни резултати бяха наблюдавани за промените в диастолното кръвно налягане: високо съдържание на сол, r= -0,16, P= .047 и ниско съдържание на сол, r= -0,22, P= .0056. Тези данни предполагат, че колкото по-висок е UFC при диета с ниско или високо съдържание на сол, толкова по-малка е промяната на кръвното налягане, когато се промени диетичният прием на натрий. Въпреки това, няма връзка между промяната в UFC чрез диетични манипулации и индуцираните от натрия промени в систолното или диастоличното кръвно налягане.

В допълнителен анализ ние анализирахме промените в систолното и диастолното кръвно налягане, коригирани спрямо възрастта и пола, след ограничаване на натрия при пациенти с хипертония. Субектите с хипертония бяха разделени на подгрупи въз основа на техния UFC и сравнени от Student’s т тест. Когато се обмисля UFC с ниско съдържание на сол, значително намаление на систолното (P= .024) и диастоличен (P= .044) кръвното налягане се наблюдава при пациенти в нисък режим в сравнение с това, наблюдавано при пациенти с висок режим. Подобна, но незначителна тенденция беше забелязана за високосолената UFC за систолна (P= .058) и диастоличен (P= .11) кръвно налягане. Субектите с хипертония, които са били част от високия режим за UFC на диета с ниско съдържание на сол, са били относително устойчиви на сол в сравнение с пациенти с хипертония, които са попаднали в режим с ниско съдържание на UFC. Отговорът на кръвното налягане към ограничаването на солта при тези пациенти с висок режим на хипертония не се различава значително от този на нормотензивните пациенти, които не показват почти никакво намаляване на диастолното кръвно налягане след ограничаване на солта (Фигура 5).

Дискусия

Второто основно наблюдение в настоящите данни е същественото влияние на приема на натрий в храната и пола върху нивата на UFC, независимо дали пациентите са били нормотензивни или хипертоници. Повтарящите се мерки ANCOVA показват, че UFC е значително свързан с пола (P= .0006) и хранителен прием на натрий (P= .0001). В резултат на това нивата на UFC са значително по-високи при диета с високо съдържание на натрий и при мъже. Тези резултати могат да имат последици във връзка с използването на UFC за скрининг на синдрома на Кушинг при пациенти с хипертония. Въпреки че малко от нивата на UFC са били значително повишени над нормалните граници в нашата популация пациенти, има някои стойности, които ясно биха били считани за съвместими с лекия синдром на Кушинг, ако човек не вземе предвид хранителния прием на натрий или пола на субекта. По този начин при скрининга за синдром на Кушинг при хипертониците трябва да се внимава при определянето на тази диагноза въз основа на произволно събрания пикочен кортизол без позоваване на приема на натрий в храната и пола.

Въпреки че има прецедент кортизолът в урината да бъде по-висок при пациенти с хипертония, отколкото при нормални пациенти, 17 повечето предишни изследователи 18 19 не успяват да открият разлика в UFC между нормотензивни и хипертоници. Настоящото проучване дава вероятен отговор защо това е така. Нито едно предишно проучване не контролира приема на натрий или не оценява ефекта от пола. И двете биха могли по същество да прикрият всякакви разлики, тъй като въздействието на диетата и пола е по-голямо от разликата, наблюдавана между пациентите с нормална и хипертония. В допълнение, не е генерализирано увеличение на нивата на UFC при пациентите с хипертония, което е довело до статистически значима разлика. Вместо това, малцинствената подгрупа с по-високо от нормалното ниво на кортизол в урината е отговорна за наблюдаваните промени. По този начин, ако предишни проучвания съдържаха само няколко от това подмножество на малцинството, нямаше да има забелязана разлика в UFC, дори ако хранителният натрий и полът бяха контролирани. Въпреки че нормотензивните и хипертоничните пациенти се различават значително по отношение на възрастта и ИТМ, нашите анализи не показват връзка между UFC и тези променливи, което показва, че наблюдаваната разлика в кортизола не е лесно обяснима на тази основа.

Повишеният UFC ли е междинен фенотип за подгрупа от хипертоничната популация? Преждевременно е да се отговори „да“. Въпреки това, редица констатации в настоящото проучване, както и проучването на Watt et al, 9 предполагат, че повишеният кортизол в урината може да бъде генетично обусловен. Нашето проучване документира значителни разлики между пациентите с хипертония и нормотензив за тази променлива. Той също така показва, че кортизолът в урината бимодално се разпределя в популацията с хипертония. Watt et al 9 откриват доказателства за повишени нива на кортизол в нормотензивното потомство на пациенти с хипертония. Като цяло тези открития предполагат, че повишеният кортизол в урината е силен кандидат като нов междинен фенотип на хипертония. Допълнителни проучвания за оценка на фамилната анамнеза и определяне дали козизол косегрегати с кръвно налягане в семействата ще бъдат необходими, за да се установи твърдо тази хипотеза.

Има редица механизми, които биха могли да отчетат наблюдаваното повишаване на UFC в тази хипертонична подгрупа. Например, относителният дефицит на 11-β-хидроксистероидна дехидрогеназа увеличава съотношението кортизол: кортизон и дава възможност на кортизола да активира минералокортикоидния рецептор. Алтернативно, кръстосаната реактивност на кортизон с анализа на кортизола може да повиши фалшиво нивата на кортизол в урината. Документирано е обаче, че анализът, използван в това проучване, има много малка кръстосана реактивност между кортизол и кортизон (9) В този сценарий ще е необходимо по-високо ниво на кортизол за потискане на освобождаването на ACTH и следователно за модифициране на надбъбречната стероидогенеза. Преки данни, свързани с това точка не са налични в настоящия набор от данни или от публикуваната литература. Въпреки че можем безопасно да изключим кортизона като потенциално замърсяващо кръстосано реагиращо вещество, смущаващо резултатите ни, не сме изключили и други вещества, които могат да реагират кръстосано с кортизоловите антитела., няма данни, които да предполагат такива съединения.

И накрая, има интригуващата възможност повишените нива на кортизол в урината при тези пациенти с относително устойчива на сол хипертония всъщност е отражение на променен стрес отговор. Има няколко реда доказателства, които предполагат, че някои пациенти с хипертония имат повишена активност на адренергичната нервна система. Повишените нива на кортизол са част от резултата от генерализирана реакция на стрес, която включва активиране на адренергичната нервна система, повишаване на кръвното налягане и увеличаване на пулса. Налични са малко публикувани данни, за да се определи дали индивидите с активирана адренергична система са чувствителни към сол спрямо устойчиви на сол. Неотдавнашно проучване на Brown et al 20, използващо обозначен с проследяващ анализ отделен анализ на кинетиката на норепинефрин, предполага, че повишената активност на симпатиковата нервна система е свързана с намалена чувствителност на кръвното налягане към хранителния прием на натрий. Тези открития са в съответствие с доклада в настоящото проучване и общата хипотеза, че хората, включени в по-високия режим на UFC, могат да имат повишена реакция на стрес с повишена активност на адренергичната нервна система. За приемане или отхвърляне на тази хипотеза ще са необходими допълнителни проучвания.

В заключение идентифицирахме подгрупа от хипертоничната популация с повишена екскреция на свободен кортизол. Това подмножество може да съставлява до 30% от популацията с хипертония. Нашите данни показват, че ако приемът на натрий в храната се контролира и се вземе предвид полът, UFC може да служи като ефективен междинен фенотип за генетична форма на хипертония. За разлика от предварително дефинираните форми на генетична хипертония, всички от които имат кръвно налягане, чувствително към приема на сол, тази подгрупа изглежда е относително устойчива на сол. Дали тази аномалия е свързана с промени в дейността на адренергичната нервна система, в реакцията на стрес и/или в глюкокортикоидния рецептор, предстои да се определи. Въпреки това е вероятно с по-добро характеризиране на този потенциален нов междинен фенотип на хипертония да се постигне по-добро разбиране на начина, по който глюкокортикоидите могат да участват в патогенезата на повишеното кръвно налягане.