Резюме

ОБЕКТИВЕН Чернодробните ензими са независими предиктори за диабет тип 2. Въпреки че съдържанието на мазнини в черния дроб корелира с характеристиките на инсулиновата резистентност, рисков фактор за развитие на гестационен захарен диабет (GDM), връзката между чернодробните ензими и GDM е неясна. Целта на това проучване е да се оцени дали предварителните нива на чернодробните ензими са свързани с последващ риск от GDM.

нива

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА Проведено е вложено проучване за контрол на случаите сред жени, които са участвали в многофазния здравен преглед на Kaiser Permanente в Северна Калифорния (1984–1996) и са имали последваща бременност (1984–2009). Пациентите са 256 жени, които са развили GDM. Двама контролни субекта бяха избрани за всеки отделен пациент и бяха съпоставени за година на вземане на кръв, възраст при изследване, възраст при бременност и брой интервенционни бременности.

РЕЗУЛТАТИ Попадането в най-високия квартил спрямо най-ниския квартил на нивата на у-глутамил трансфераза (GGT) е свързано с двойно повишен риск от последващо GDM (коефициент на шансовете 1,97 [95% ДИ 1,14–3,42]), след приспособяване към раса/етническа принадлежност, предпазливост ИТМ, фамилна анамнеза за диабет и употреба на алкохол. Този резултат е отслабен след коригиране за оценка на модела на хомеостазата на инсулинова резистентност (HOMA-IR), състояние на гладно и скорост на гестационно наддаване на тегло. Имаше значително взаимодействие между GGT и HOMA-IR; връзката с GGT е установена сред жените в най-високата степен на HOMA-IR. Аспартат аминотрансферазата и аланин аминотрансферазата не са свързани с повишен риск от GDM.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ Предварително нивото на GGT, но не и нивото на аланин аминотрансфераза или аспартат аминотрансфераза, прогнозира последващия риск от GDM. Маркерите за натрупване на мазнини в черния дроб, като нивото на GGT, са налице години преди бременността и могат да помогнат за идентифициране на жени с повишен риск от последваща GDM.

Въведение

Гестационният захарен диабет (GDM), дефиниран като непоносимост към въглехидрати с първо начало или разпознаване по време на бременност, засяга 4–7% от жените в САЩ (1–3). GDM е свързан с неблагоприятни перинатални резултати и е рисков фактор за развитието на диабет тип 2 както при майката, така и при нейното потомство. Стратегиите за предотвратяване на GDM имат голям потенциал като средство за предотвратяване или забавяне на появата на диабет. Инсулиновата резистентност и неадекватният инсулинов отговор са два известни механизма в основата на патофизиологията както на GDM, така и на диабет тип 2.

Обикновено се извършват лабораторни тестове за γ-глутамил трансфераза (GGT), аланин аминотрансфераза (ALT) и аспартат аминотрансфераза (AST), за да се оцени цялостното здраве на черния дроб. Доказано е, че съдържанието на чернодробни мазнини корелира с особеностите на инсулиновата резистентност, независимо от ИТМ и коремното затлъстяване. Докато златният стандарт за измерване на безалкохолна мастна чернодробна болест е чернодробна биопсия, тестването на ALT, AST и GGT изглежда предоставя разумни неинвазивни сурогатни мерки за използване в епидемиологични проучвания (4). Черният дроб е от решаващо значение за поддържане на хомеостазата на глюкозата, както по време на гладно, така и след хранене, и по този начин играе роля в развитието на диабет тип 2. Нивото на GGT в серума също е маркер за оксидативен стрес (5,6). Оксидативният стрес е условие за повишена активност на свободните радикали и високо липидно окисление и играе роля в етиологията на диабет тип 2, като индуцира инсулинова резистентност в периферните тъкани и нарушава секрецията на инсулин от β-клетките на панкреаса (7,8) . GGT катаболизира извънклетъчния глутатион (GSH), който има антиоксидантна функция; следователно нивата на GGT могат да се повишат, за да произведат повече GSH в отговор на оксидативен стрес (9).

Предишни изследвания показват, че по време на нормална бременност нивата на чернодробните ензими могат да се променят в отговор на повишената инсулинова резистентност, индуцирана от бременността (10,11); поради това е важно да се определи дали нивата на бременност на чернодробните ензими са свързани с последващ риск от GDM, за да се изясни временната последователност на асоциацията. Въпреки че е известно, че чернодробните ензими корелират с характеристиките на инсулиновата резистентност, рисков фактор за развитието на GDM, връзката между нивата на чернодробните ензими на забременяване и GDM е неясна. По този начин целта на това проучване за контрол на случая е да се изследва връзката между нивата на ALT, AST и GGT за бременност и риска от последващо развитие на GDM.

Изследователски дизайн и методи

Мястото е Kaiser Permanente Северна Калифорния (KPNC), интегрирана система за предоставяне на здравни грижи, която осигурява медицинска помощ за около една трета от основното население в района на залива Сан Франциско. Абонатите на KPNC са представителни за региона (12).

Популацията от източници се състои от жени членове на KPNC, които са завършили доброволен многофазен здравен преглед (MHC) в медицинския център Kaiser Permanente Oakland между 1984 и 1996 г. Членовете на KPNC в това заведение са поканени да извършат цялостен здравен преглед след записване в проучването. MHC се състоеше от посещение в клиника за попълване на въпросници и клинични измервания, включително кръвно налягане, тегло и нива на серумна глюкоза и холестерол (измерени в серум, получен от произволно вземане на кръв). Допълнителна серумна проба беше събрана и съхранена при -40 ° C за бъдеща употреба. Целта на MHC беше да осигури здравна поддръжка чрез ранна диагностика (13). ИТМ се изчислява като килограми на квадратен метър; височината и теглото са измерени, като се използва съответно стадиометър и скала на везна. Информация за възраст, пол, раса/етническа принадлежност, ниво на образование, пушене на цигари, фамилна анамнеза за диабет, медицинска история, консумация на алкохол (≥1 спрямо 200 mg/dL (n = 6), без индикация за GDM по време на индекса на бременността ( n = 4), или те са имали нарушен глюкозен толеранс при недостатъчно последващо тестване (n = 1), оставяйки общо 256 потвърдени случая на GDM.

Критерии за избор на контрол и съвпадение

Сред жените без индикация за GDM контролните субекти бяха избрани на случаен принцип; двама контролни субекти бяха индивидуално съпоставени с всеки пациент в зависимост от годината на датата на събиране на MHC серум (± 3 месеца), възрастта при събиране на серум MHC (± 2 години), броя на интервенционните бременности (0, 1, ≥2), и възраст при раждане на индекса бременност (± 2 години). Съпоставихме годината на събиране на серума, за да отчетем евентуално влошаване на качеството на серума с течение на времето, като по този начин гарантираме, че времето за съхранение на пробата е приблизително същото за пациентите в случая и контролните субекти. Тъй като GDM е по-често при възрастните жени, ние съпоставихме възрастта при вземане на серум и възрастта при раждането. Съпоставихме броя на бременностите, за да вземем предвид разликите в бременностите между първоначалния преглед и индекса на бременността. Контролните субекти бяха изключени от анализа, ако имаха стойности на глюкозата, които бяха диагностични за GDM, установени по време на абстракция на медицинска карта (n = 5); необичайно скринингово ниво на глюкоза, но липса на последващ диагностичен глюкозен тест (n = 5); или една анормална стойност на глюкозата при диагностичния глюкозен тест (n = 5), предполагаща „лек“ GDM. От идентифицираните 512 съвпадащи контролни субекта, 497 са били допустими.

Променливи на експозицията

Анализи на серумен биомаркер

Серумните проби бяха размразени, аликвотни и транспортирани на порции върху сух лед до лабораторията на д-р Питър Хавел в Калифорнийския университет, Дейвис, за анализ. GGT, ALT и AST се измерват на Poly-Chem анализатор (MedTest DX, Cortlandt Manor, NY). Коефициентите на вариация при интра-анализ и интераси са 4,7% и 5,6% (GGT), 4,5% и 11,7% (ALT) и 2,7% и 9,5% (AST), съответно. Инсулинът се измерва с радиоимунален анализ (Millipore). Коефициентите на вариация в рамките на анализа и между тестовете бяха Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Характеристика на пациентите със случая и контролните субекти

Таблица 2 показва OR и 95% CI за риск от GDM, определен от предварително гравирани нива на чернодробните ензими. Първият модел, адаптиран към раса/етническа принадлежност, ИТМ, фамилна анамнеза за диабет и употреба на алкохол по времето на MHC. За GGT се наблюдава тенденция на нарастващ риск от GDM, тъй като квартилът се увеличава. Попадането в четвъртия спрямо първия квартил на GGT доведе до двукратно увеличение на шансовете за развитие на GDM и асоциацията беше значителна (OR 1.97 [95% CI 1.14–3.42]) (Таблица 2). След по-нататъшна корекция за HOMA-IR (в тертилите), състоянието на гладно (≥6 часа от последната храна по време на изследването на MHC) и скоростта на гестационно наддаване на тегло (в тертили) сред пълната кохорта, асоциацията вече не е била значителна (ИЛИ 1,57 [95% CI 0,84-2,93]). Подобни резултати бяха открити, когато са ограничени до жени, които са гладували ≥6 часа. Проведохме и анализ на чувствителността, като изключихме жени, които пиеха една или повече алкохолни напитки на ден по време на прегледа на MHC и резултатите бяха подобни.

Асоциация на GDM с нива на ALT, AST и GGT за бременност от условни модели на логистична регресия

OR за връзка между нивата на чернодробните ензими и HOMA-IR и риска от GDM.

Фигура 2 показва ORs за GDM, стратифициран от BMI на бременността, дихотомизиран (BMI ≥25 срещу 2). Имаше нарастващ риск от GDM, тъй като се увеличава тертилът на GGT, а попадането в най-високия тертил на GGT с BMI с препрегнация 2 води до най-голям риск от GDM (OR 2,44 [95% CI 1,23–4,83]).

OR за връзка между нивата на чернодробните ензими и BMI и риска от GDM.

Заключения

В това проучване за контрол на случаите беше установено, че прегравидният GGT, но не и ALT или AST, е свързан с повишен риск от развитие на GDM. Изглежда, че асоциацията се модерира от повишена инсулинова резистентност и в стратифицирания анализ тя присъства само сред жени, които са били в горната част на HOMA-IR преди бременността.

В настоящото проучване нито ALT, нито AST са свързани с GDM. AST присъства в тялото и нивата могат да бъдат повишени при множество клинични нарушения (30); той също не е бил последователно свързан с диабет (24). АЛАТ се намира предимно в черния дроб и се смята, че е маркер за натрупване на мазнини в черния дроб (31). Липсата на връзка между нивото на ALT и GDM в настоящото проучване е изненадващо, като се има предвид, че ALT се счита за маркер на риска за развитието на диабет тип 2 (24); няколко проучвания обаче не са открили връзка между ALT и диабет тип 2 (32,33). Освен това мета-анализ от 2013 г. (34) стига до заключението, че асоциациите на нивата на чернодробните аминотрансферази и риска от диабет тип 2 изглежда са надценени в предишни проучвания. Възможно е липсата на асоциация да се дължи на относително по-младата възраст на участниците в нашето проучване, тъй като по-голямата възраст може да бъде рисков фактор за повишена чувствителност към определени чернодробни заболявания. Алтернативно, липсата на асоциация може да се дължи на различен механистичен ефект на ALT в развитието на GDM и диабет тип 2. Необходими са допълнителни проучвания.

Въз основа на нашите открития, чернодробният ензим GGT, за който е известно, че е свързан с повишен риск от развитие на диабет тип 2, изглежда също е свързан с последващо GDM, което се характеризира с намалена инсулинова чувствителност и повишена инсулинова резистентност. Това изследване, което, доколкото ни е известно, е първото по рода си, показва, че повишенията в нивата на GGT може да са налице много години преди бременност, характеризираща се с GDM. Мониторингът на нивата на GGT преди бременността може да помогне за идентифициране на жени, които са изложени на повишен риск от последващо развитие на GDM.

Информация за статия

Благодарности. Авторите благодарят на Моника Хайбо, Мами Форд и Джийн Лий, всички от Kaiser Permanente Северна Калифорния, Отдел за изследвания, за помощта при прегледа на медицинските досиета.

Финансиране. A.F. беше подкрепен от безвъзмездните средства от Националните здравни институти P30-DK-092924. Това проучване беше подкрепено и от Националния институт по детско здраве и човешко развитие на Юнис Кенеди Шрайвър R grant-R01-HD-065904 на M.M.H.

Двойственост на интересите. Не са докладвани потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.

Принос на автора. S.B.S. съдейства за събирането на данни и пише и редактира ръкописа. F.X. и J. D. проведоха анализа на данните и допринесоха за написването на ръкописа. C.P.Q. допринесе за дизайна на изследването, осигури статистическа експертиза и допринесе за написването на ръкописа. А. Ф. проектира изследването и редактира ръкописа. М.М.Х. проектира проучването, ръководи събирането на данни и пише и редактира ръкописа. М.М.Х. е гарант за тази работа и като такъв е имал пълен достъп до всички данни в проучването и поема отговорност за целостта на данните и точността на анализа на данните.

Предварително представяне. Части от това проучване бяха представени в абстрактна форма на 7-мия международен симпозиум по диабет, хипертония, метаболитен синдром и бременност, Флоренция, Италия, 14-16 март 2013 г.