Вида Мохтари

1 Катедра по молекулярна цитогенетика, Изследователски и клиничен център за безплодие, Университет по медицински науки, Язд, Иран

n-ацетил

2 Катедра по генетика, Изследователски център за репродуктивна биомедицина, Институт за репродуктивна биомедицина Роян, ACECR, Техеран, Иран

3 Катедра по ендокринология и женско безплодие, Център за репродуктивна биомедицина, Институт за репродуктивна биомедицина Роян, ACECR, Техеран, Иран

Парване Афшарянин

2 Катедра по генетика, Изследователски център за репродуктивна биомедицина, Институт за репродуктивна биомедицина Роян, ACECR, Техеран, Иран

Марям Шахосеини

2 Катедра по генетика, Изследователски център за репродуктивна биомедицина, Институт за репродуктивна биомедицина Роян, ACECR, Техеран, Иран

Seyed Mehdi Kalantar

1 Катедра по молекулярна цитогенетика, Изследователски и клиничен център за безплодие, Университет по медицински науки, Язд, Иран

Ашраф Моини

3 Катедра по ендокринология и женско безплодие, Център за репродуктивна биомедицина, Институт за репродуктивна биомедицина Роян, ACECR, Техеран, Иран

4 Катедра по акушерство и гинекология, болница Roointan-Arash, Техеран, Иран

Резюме

N-ацетил цистеин (NAC), като хранителна добавка, е силно прилаган антиоксидант in vivo и in vitro. NAC е предшественик на L-цистеин, който води до биосинтеза за повишаване на глутатиона. Той действа директно като чистач на свободните радикали, особено кислородните радикали. NAC е мощен антиоксидант. Препоръчва се също като потенциална възможност за лечение на различни разстройства в резултат на генериране на свободни кислородни радикали. Освен това, това е защитено и издържано муколитично лекарство, което смекчава упоритите лигавични изхвърляния. Използва се за лечение на различни заболявания в пряко действие или в комбинация с някои други лекарства. Тази статия представя преглед на различни приложения на NAC при лечението на няколко заболявания.

Въведение

Синдром на поликистозните яйчници

Синдромът на поликистозните яйчници (СПКЯ) е едно от най-честите заболявания, свързани с жлезите с вътрешна секреция, засягащи 5-10% от жените в репродуктивна възраст (8). Този синдром се счита за най-честата причина за ановулаторно безплодие. PCOS се свързва и с усложнения при бременност, като повтаряща се загуба на бременност (RPL). Различни проучвания съобщават за разпространението на PCOS при жени с анамнеза за RPL в широк диапазон от 10-82%. Констатациите показват, че 70,7% от жените с СПКЯ с предишен RPL са имали тромбофилни нарушения. В допълнение, разпространението на дефицит на протеин С е значително по-високо при пациенти с PCOS в сравнение с жените, които не са PCOS (9).

Резултатите от проучване показват, че жените с СПКЯ имат високо разпространение на метаболитния синдром и неговите отделни компоненти (затлъстяване, хипертония, непоносимост към глюкоза и триглицериди), особено намален липопротеинов холестерол с висока плътност (10). В друго проучване жените и техните роднини с СПКЯ са имали повишено разпространение на диабет, често в семейството на майката (11).

Като първата опция за лечение, кломифен цитрат (CC) се прилага за индуциране на овулация при PCOS жени. Колекция от публикувани резултати за лечение с CC показва честота на бременност и спонтанен аборт съответно 36 и 20,4%. Един от често определяните проблеми на това лечение е резистентността към CC при до 40% от пациентите с PCOS. NAC е муколитично лекарство със сенсибилизиращи инсулина свойства, което се използва успешно като поддържаща терапия при пациенти с CCOS-резистентна PCOS (8). Последните проучвания показват, че комбинация от CC и NAC значително увеличава процента на овулация и бременност при жени с CCOS-резистентни PCOS. NAC има множество биологични ефекти, два от които са потенциално и пряко свързани с подобряването на честотата на бременността. NAC има муколитично действие, поради което може да отмени негативния ефект на CC върху цервикалната слуз. Едновременно с това има сенсибилизиращ инсулин ефект, който може да помогне при проблеми, свързани с PCOS. Отрицателното влияние на CC върху цервикалната слуз може да създаде "враждебна" среда за зачеване (1).

Изследователите оценяват ефекта на NAC, за който е известно, че снабдява запасите от антиоксидант глутатион, върху секрецията на инсулин и периферната инсулинова резистентност при субекти във връзка с PCOS. Освен това беше установено, че лечението на пациенти с хиперинсулинемия от NAC приспособява контролните параметри на глюкозата при тях и съответно техните нива на инсулин и периферна чувствителност към инсулин са намалени и увеличени съответно. Следователно антиоксидантните ефекти на NAC могат да действат като терапевтичен подход за подобряване нивото на циркулиращия инсулин, както и инсулиновата чувствителност при пациенти с PCOS с хиперинсулинемия (12).

Преждевременно раждане и повтаряща се загуба на бременност

Преждевременното раждане е най-честата причина за перинаталната смъртност и дългосрочното нездравословно състояние в страните с ниски доходи (13). Възпалението, феталната инфекция и предсрочното раждане са значими рискови фактори за преждевременно раждане и мозъчно увреждане на новороденото (14). Нарастващата инфекция с бактериална вагиноза по време на бременност е свързана с рисков фактор за преждевременно раждане и ниско тегло при раждане. Антимикробните медицински грижи обаче не са подходящи за предотвратяване на преждевременно раждане и възпалителните, както и противовъзпалителните реакции могат да усложнят проблема (3). NAC, като има противовъзпалителен резултат, може да повлияе на човешкия срок и преждевременния труд. NAC ограничава възпалителния отговор, без значение дали инфекцията е започнала преди или след започване на лечението с лекарството. Shahin et al. (3) заключи, че при жени с предишно преждевременно раждане и бактериална вагиноза, 0,6 g NAC дневно могат да се приемат през устата заедно с прогестерон след седмица 16 от бременността, за да се предпазят от преждевременно раждане и да подобрят неонаталния резултат.

Ацетаминофен токсичност

Приложението на ацетаминофен се съобщава като най-честото предозиране на лекарства по време на бременност. Ацетаминофенът лесно преминава през плацентата и в токсични дози може да доведе до чернодробна некроза на плода, преждевременно раждане, спонтанен аборт и фетална смърт (2). NAC е аминокиселина, която съдържа тиолова група. Използва се за лечение на токсичност на ацетаминофен (20). N-ацетил-пбензохинониминът е мощен окислителен метаболит на ацетаминофен, водещ до хепатотоксичност, ако не се редуцира от глутатиона. Смята се, че NAC влияе чрез множество механизми, включително попълване на глутатиона, редуциране на N-ацетил-пбензохинонимин директно и извършване на неспецифични хепатопротективни действия, свързани с неговите антиоксидантни свойства. Това съединение се използва за лечение на отравяне с ацетаминофен през цялата бременност (3). Той е универсално ефективен за предотвратяване на хепатотоксичност, ако се прилага в рамките на 10 часа след предозиране с ацетаминофен (21).

В допълнение, токсичността на ацетаминофен е честа причина за лекарствено-индуцирана хепатотоксичност при деца и възрастни. NAC се използва в продължение на няколко десетилетия и е доказан като противоположен избор при лечението на ацетаминофен-индуцирана хепатотоксичност. Съществуват значителни клинични доказателства в подкрепа на факта, че оралният и интравенозният NAC са еднакво ефективни за предотвратяване на хепатотоксичност. Важен фактор за оценка на ефективността на NAC е времето на започване на терапията по отношение на приложението. Пациентите, които поемат тежко предозиране и са започнали терапия с NAC в рамките на 8 часа, се оправят и имат по-малко от 10% честота на хепатотоксичност. Те обикновено не развиват чернодробна недостатъчност или смърт. Пациентите, които хронично са приемали неумерени дози ацетаминофен в продължение на много часове и/или са започнали терапия с NAC повече от 8 часа след остро предозиране, са изложени на риск от хепатотоксичност с приблизително 8-50% честота (22).

Няколко скорошни проучвания са изследвали антиоксидантните свойства на NAC във фето-плацентарния метаболизъм (23,24). NAC изглежда намалява плацентарното производство на възпалителен цитокин интерлевкин 6, участващ в инфекция на плацентата и възпаление в модела на бременни плъхове. Миши модел демонстрира ползата от NAC при сложна бременност, манипулирана от инфекция и производство на свободни радикали, предполагайки способността на NAC да възстановява оксидативния баланс на майката и плода за намаляване на преждевременното раждане, причинено от различни фактори като ацетаминофен токсичност (21).

In vitro изследвания са показали, че оксидативният стрес може да служи като сигнал за иницииране и разпространение на възпалителния процес, водещ до апоптоза на плацентарните тъкани (6). Bloosesky et al. (25) показват, че превантивният ефект на NAC може да намали феталните възпалителни цитокини в отговор на майчиния липополизахарид. Техните резултати показват, че профилактичният NAC, прилаган при бременности, е свързан с риск от майчина инфекция/възпаление, вероятно предпазващ плода от неблагоприятни възпалителни последици.

Прилагане на N-ацетил цистеин за безплодни пациенти, подложени на асистирана репродукция

техники Elgindy et al. (5) установи, че добавките от 1200 mg NAC (дневно), започнати с приложение на човешки менопаузален гонадотропин до деня на човешкия хорион гонадотропин, не са увеличили значително процента на бременност при цикли на интрацитоплазмена инжекция на сперматозоиди (ICSI), използвайки протокола за дълги агонисти. Лечението с NAC е свързано с незначително намаляване на апоптозата на гранулозните клетки, както и незначително увеличение на скоростта на оплождане и образуването на ембрион от първи клас. Трябва да се направят по-мащабни проучвания, вероятно с по-високи дози и/или по-голяма продължителност на приложението на NAC, за да се идентифицират значими ефекти. В допълнение, Cheraghi et al. (26) проведе проучване за определяне на ефекта от едновременното приложение на NAC и метформин върху индукцията на овулация при пациенти с PCOS с ICSI цикъл. Те откриха, че едновременното приложение на тези два компонента няма полза за индуцирането на овулация при пациенти с PCOS с ICSI цикъл. В друго проучване Rizk et al. (27) изследва ефекта на NAC върху ефективността на CC при индукция на овулация. Те стигнаха до заключението, че комбинацията от NAC с CC е ефективен начин за индуциране на овулация при млади жени, подложени на ICSI цикли.

Хроничен бронхит

Хроничният бронхит се определя като наличие на хронична продуктивна кашлица за повече от три месеца във всяка от две последователни години. Следователно, важна цел при лечението на хроничен бронхит е да се намали честотата и продължителността на усилване и да се намалят симптомите при пациенти с обостряне. В някои европейски страни муколитичните лекарства, особено NAC, могат да се използват като противовъзпалително лекарство, както и като антиоксидант (28,29). В тези страни се смята, че NAC може да намали честотата на обострянията и да подобри симптомите при пациенти с хроничен бронхит. Наскоро изчерпателен преглед в проучването на литературата стигна до заключението в областта на ефективността на оралните муколитични лекарства, че намаляването на обострянията, дните на инвалидност и дните на антибиотично лечение е средно определено при пациенти с хронично запушващо белодробно заболяване (30).

Язвен колит

Язвеният колит е хронично възпалително разстройство, което множество случайни фактори могат да му повлияят. Човешкият колит има много подобни характеристики на индуцирания от оцетна киселина (АА) колит като възпроизводим и прост модел. Проучванията показват, че някои сигнални пътища, допринасящи за клетъчната апоптоза и растеж, ангиогенезата, редоксрегулираната генна експресия и възпалителния отговор могат да бъдат повлияни от NAC (6,31,33). Следователно, NAC може не само да предпазва от директните вредни въздействия на окислителите, но също така благоприятно да модифицира възпалителните събития при колит (34). Благоприятното влияние на NAC е свързано с промените, включително: i. Омекотено нараняване на дебелото черво, ii. Намален оксидативен стрес, iii. Намалена клетъчна апоптоза, iv. Повишено възстановяване на увреденото дебело черво и v. Повишено образуване на стегнатия възел (6).

Рак на черния дроб

Чернодробният рак е един от най-честите животозастрашаващи злокачествени заболявания по целия свят и до момента няма ефективно лекарство за лечение на чернодробни тумори (35). Въпреки че интерферонът (IFN) е най-прилаганото лекарство при хроничен хепатит и хепатокарцином, поради свойството си на активиране на имунния отговор, а също и регулирането на диференциацията и клетъчния растеж (36). NAC, като подобрител на биосинтеза на глутатион (37), е едно от често използваните антиоксидантни лекарства за лечение на чернодробни нарушения (38,39). Клетъчните култури и животински модели показват, че NAC може да запази нормалните клетки срещу токсичността на лъчетерапията и химиотерапията, но не и раковите клетки (37). Прилагането на NAC може да играе роля при лечението на някои форми на рак, докато предизвиканите увреждания в ДНК могат да бъдат напълно блокирани от NAC (38).

Мускулно представяне

Изследванията не показват ефект на NAC върху неуморен мускул, въпреки че след три минути повтарящи се контракции, той причинява значително подобрено извеждане на сила, приблизително до 15%. Това означава, че NAC може да подобри мускулната ефективност. Този резултат произтича от факта, че оксидативният стрес играе причинно-следствена роля в процеса на умора, тъй като NAC е чистач на свободни радикали, причиняващи оксидативен стрес. Известно е, че инфузията на NAC може да бъде ефективна за повишаване на общия редокс статус in vivo. Доказано е също, че инфузията с NAC може да сведе до минимум мускулната умора (40).

Хемодиализа

Хомоцистеинът (Hcy) е съдържаща сяра аминокиселина, която се произвежда в организма чрез метаболизма на метионин аминокиселината (41). Нивото на Hcy при пациенти с хемодиализа е свързано с бъбречни нарушения. Въпреки това, при лекуваните пациенти на хемодиализа, някои проучвания показват, че приложението на NAC може да повлияе плазмените нива на Hcy. Има някои доклади, които показват, че NAC, с антиоксидантно свойство, е намалил нивото на Hcy в плазмата при пациенти в краен стадий на бъбречно заболяване (ESRD), подложени на хемодиализа. Въпреки това, по-ниската доза NAC (например 600 mg/ден за период от един месец) не може да помогне за намаляване на плазмените нива на Hcy при тези пациенти (42).

Астма

Астмата е хронично заболяване, свързано с възпаление и инфилтрация на имунни клетки в дихателните пътища (43). Свръхотзивчивостта на дихателните пътища (AHR) може да произхожда от постоянно присъствие на възпалителни медиатори и имунни клетки в дихателните пътища. AHR се определя клинично със симптоми на задух, кашлица и хрипове (44). Проучванията показват превантивния ефект на NAC антиоксидант върху AHR и стероидно устойчиво натрупване на възпалителни клетки в дихателните пътища на животинския модел с остро обостряне на астма (45,47).

Алцхаймер

Болестта на Алцхаймер (AD) е известна като многофакторно заболяване с много аномалии във физиологична, биохимична и неврохимична гледна точка. Стареенето е основният рисков фактор за АД, който съществува едновременно с други причини за когнитивния спад, особено съдовата деменция (48). Някои фактори, като митохондриална дисфункция, анормална белтъчна агрегация, натрупване на метали, възпаление и екситотоксичност играят важна роля в патологията на AD. Въпреки че връзката между тези фактори и развитието на АД е многопосочна, оксидативното увреждане се счита за обща нишка, свързваща някои от тези фактори (49). Резултати от различни проучвания показват, че липоевата киселина (LA) и NAC намаляват нивата на оксидативни и апоптотични маркери чрез защита на митохондриалната функция (50,53). Комбинацията от LA и NAC увеличава този защитен ефект, което предполага, че това може да предотврати митохондриален разпад, свързан със стареенето и свързани с възрастта нарушения като AD. Антиоксидантните терапии, базирани на LA и NAC, изглеждат обещаващи, тъй като могат да действат върху митохондриите, един от ключовите източници на оксидативен стрес при стареене и невродегенерация (50).

Паркинсон

Заключение

Преглед на литературата за NAC показва, че този агент е безопасно и добре поносимо допълнително лекарство без значителни странични ефекти. Той е като антиоксидант със свойство за почистване на свободни радикали, като важна характеристика на тази медицинска добавка. Използва се като полезно медикаментозно лечение при някои разстройства като пациенти със синдром на поликистозните яйчници с CC резистентност, преждевременно раждане, ацетаминофен токсичност, RPL, хроничен бронхит, улцерозен колит, рак на черния дроб, мускулна ефективност, хемодиализа, астма, Алцхаймер и Паркинсон . Въпреки че в някои случаи, като подобряване на честотата на бременност в ICSI цикли, действието на NAC все още е неясно и са необходими допълнителни проучвания.

Благодарности

Авторите биха искали да благодарят на експертите на Royan Institute за техните полезни коментари и предложения. В това проучване няма конфликт на интереси.