1 Катедра по фармакология, Медицински център на Университет Кебангсаан, Малайзия, Cheras, Куала Лумпур, Малайзия

здравето

Резюме

1. Въведение

Хомеостазата на скелетната тъкан се контролира от три вида костни клетки от различни линии. Остеобластите, отговорни за образуването на костите, се получават от мезенхимни стволови клетки, експресиращи транскрипционни фактори, свързани с фактор 2 и остерикс. Остеокластите, командващи костната резорбция, се получават от хематопоетични стволови клетки и те експресират уникални маркери като калцитонинов рецептор (CTR), тартарат-резистентна киселинна фосфатаза (TRAP) и катепсин-K (CTSK). Остеоцитите са окончателно диференцирани остеобласти, гранувани в костния матрикс и са способни както да изграждат, така и да смилат костта и да влияят върху дейността на други костни клетки. Пресичането между остеобласти и остеоцити се медиира от различни междуклетъчни сигнални молекули. Остеобластите секретират рецепторен активатор на лиганда на ядрен фактор kappa-B (RANK) (RANKL), който се свързва с RANK върху преостеокластите и стимулира диференциацията им в остеокласти. Остеобластите също освобождават остеопротегерин (OPG), действайки като рецептор за примамка, за да се свърже с RANKL, като по този начин инхибира диференциацията на остеокластите (прегледано в [1, 2]).

Костният метаболизъм се влияе от много ендогенни и екзогенни фактори [3]. Простагландин Е2 (PGE2), предшествениците на възпалителни цитокини, синтезирани от циклооксигеназа (COX), е един от факторите, влияещи върху костния метаболизъм [4]. Той е от съществено значение за образуването на остеобласт и костна тъкан и влияе върху образуването на остеокласт, вероятно чрез промяна на оста RANKL-OPG [5–9]. Простагландин Е2 също е жизненоважен при трансдукцията на механични сигнали в остеоцитите [10].

Този преглед имаше за цел да обобщи настоящите доказателства за ефектите на аспирина върху костната система. Остеопорозата е метаболитно скелетно заболяване, засягащо възрастните хора, характеризиращо се с дисбалансирано костно ремоделиране, при което скоростта на костна резорбция е по-голяма от образуването на кост [16]. Това води до остеопоротична фрактура, която причинява значителна смъртност и заболеваемост сред пациентите [17–19]. Тъй като възрастното население е вероятно да използва аспирин за първична профилактика на заболявания, важно е да се знае влиянието, упражнявано от аспирина върху здравето на костите им.

2. Търсене на литература

Търсенето на литература е извършено в периода 15/7/2016–15/8/2016 с PubMed, Scopus и Web of Science с използване на ключови думи „аспирин ИЛИ салицилатна киселина” И „остеопороза”. Бяха извлечени съответни оригинални изследователски статии, написани на английски или мандарин. В този преглед бяха включени проучвания върху човешки, животински и клетъчни модели.

3. Ефектите на аспирина върху костните клетки

Аспиринът зависи от дозата намалява образуването на TRAP положителни клетки от RAW 264.7 макрофаги клетъчна линия и експресията на иРНК на остеокластни маркери, а именно TRAP, CTSK, MMP-9 и CTR [20]. Инхибиторните ефекти на аспирина върху остеокласт-подобни клетки се проявяват според ядрения фактор kappa-B (NFκБ) система [20]. NFκВ е транскрипционен фактор, важен за синтеза на възпалителни цитокини [21]. Активирането му изисква разграждането на естествения му инхибитор, IKBα, и неговата транслокация в ядрото, за да активира транскрипцията на своите целеви гени [22]. Аспиринът потиска фосфорилирането и разграждането на IKBα и фосфорилиране на p50/p65 и свързаните с тях клетъчни сигнални молекули ERK, p38 и JNK [20]. Ядрената транслокация на p65 също беше инхибирана от инкубацията на RAW 264.7 клетки с аспирин [20].

Аспиринът може да насърчи оцеляването на мезенхимни стволови клетки на костния мозък (BMMSC), родоначалник на остеобластите [23]. Активираните Т-лимфоцити индуцират апоптозата на BMMSC чрез Fas/Fas лиганд (FasL) взаимодействие, при което Т клетки експресират FasL и остеобластите експресират Fas [23]. Установено е, че аспиринът предотвратява Fas-индуцирана апоптоза на BMMSC [23]. Той също така засилва активността на теломеразата и увеличава дължината на теломерите на BMMSC, като по този начин насърчава тяхното оцеляване [23]. В същото време той увеличи експресията на RUNX2, ALP и остеокалцин и улесни разграждането на фосфо-бета-катенин, като по този начин увеличи Wnt сигналния път, необходим за образуването на остеобласти [23].

В обобщение, аспиринът може да предотврати образуването на остеокласт чрез инхибиране на NFκB път и подобряване на образуването на остеобласт чрез предотвратяване на апоптозата на неговите предшественици стволови клетки и стимулиране на диференциацията на преостеобласт (Фигура 1).


4. Ефектите на аспирина върху животинския модел на остеопороза

Най-ранното проучване върху животни, изследващо ефектите на аспирина върху костите, е проведено от Waters et al. В тяхното проучване, 14-седмични женски кучета, подложени на имобилизация на задните крайници, са били третирани с 25 mg/kg аспирин на всеки осем часа в продължение на 28 дни [24]. Беше забелязано, че обездвижването причинява значително намаляване на нормализираното костно съдържание на тифиалната метафизарна област и повишаване на нивото на PGE в костта на обездвижения крайник в сравнение с подвижния крайник [24]. Лечението с аспирин намалява значително скоростта на костна загуба и нивото на PGE при тези животни [24].

Индуцираната от овариектомия остеопороза е популярен животински модел на загуба на костна маса, тъй като е представител на най-честата причина за остеопороза при човека, т.е. постменопаузалната остеопороза. Chen et al. прилаган аспирин в дози от 8,93, 26,79 и 80,36 mg/kg/ден на тримесечни плъхове с овариектомия [25]. И трите лечебни групи показват значително по-висока стойност на минерална плътност на костите на гръбначния стълб (КМП) в сравнение с контрола на овариектомизацията. Рентгеновата микротомография (микро-КТ) също разкрива значителни подобрения в костните структурни показатели и обемната КМП при плъхове, лекувани с трите дози аспирин [25]. Положителните промени в костната структура бяха преведени до по-висока биомеханична сила на костта, както се посочва от увеличената стойност на натоварване на гръбначните и бедрените кости на третираните плъхове в сравнение с контролите на яйчниците [25]. Ефектите на аспирина върху костите, както е показано в това проучване, зависят от дозата [25].

Yamaza и сътр. показа, че лечението на мишки в продължение на три месеца с 0,6 mg/ml аспирин предотвратява дегенерацията на трабекуларна и корова плътност поради овариектомия [23]. Мишките бяха овариектомизирани един месец преди умъртвяването. Лечението с аспирин може да намали серумния RANKL и да увеличи нивото на OPG [23]. Имунохистохимичното оцветяване показва значително намаляване на броя на клетките, оцветени положително с TRAP в пищяла на мишки, лекувани с аспирин, което показва по-малко образуване на остеокласти [23].

Комбинираните ефекти на аспирина с други антиостеопоротични режими (хормони и терапия със стволови клетки) са изследвани от няколко изследователски групи. Защитните ефекти на костите между диетилстилбоестрол (DES) (30 μg/kg/ден) и комбинацията от DES (10 μg/kg/ден) и аспирин (девет mg/kg/ден) за 90 дни при четиримесечни плъхове, овариектомирани [26]. Диетилстилбоестролът е синтетичен естроген, използван в това проучване за имитиране на естроген-заместителна терапия при хора. И двете лечебни групи демонстрираха подобрения в костните структурни показатели и намаляване на броя и периметъра на остеокластите, оценени с помощта на костни хистоморфометрични техники [26]. Въпреки това, само плъхове, лекувани с високи дози DES, показват значително увеличение на процента на белязан периметър [26]. Костната минерална плътност на лявата бедрена кост е значително по-висока и в двете групи в сравнение с контролите на яйчниците [26]. В същото проучване се измерва липидният профил на плъхове [26]. И двете групи понижиха общия холестерол, но не повлияха нивото на липопротеините с висока плътност [26]. Ефектът на понижаване на липопротеините с ниска плътност при комбинираната терапия е по-голям от високата доза DES [26]. Освен това само комбинираната терапия намалява нивото на триглицеридите при плъховете [26].

Wei et al. изследва ефектите на калцитонин от сьомга (2 U/kg/ден), аспирин (34,4 mg/kg/ден) или и двете в продължение на 12 седмици върху костите при тримесечни плъхове, овариектомирани [27]. И трите режима на лечение предотвратяват спада на вертебралната КМП поради дефицит на естроген, но ефектът от комбинираното лечение е по-добър в сравнение с индивидуалното лечение [27]. Увеличеният костен обмен, маркиран с маркери за образуване на серумни кости, алкална фосфатаза, проколаген тип I С-терминален пропептид и остеокалцин, и костно-резорбционен маркер тип I колаген омрежен телопептид, беше потиснат и при трите лечебни групи [27]. Само аспиринът и комбинираното лечение също увеличават сковаността на бедрената кост и крайното натоварване [27]. Костното защитно действие на аспирина в това проучване се дължи на намалените стимули за образуване на остеокласти, белязани от намаляване на mRNA и експресията на протеин за RANKL в костта [27]. От друга страна, калцитонинът успява да увеличи експресията на иРНК и протеин на OPG в костта. Плъховете, лекувани с комбинираните режими, са се възползвали и от двете действия, като по този начин притежават по-голямо съотношение OPG/RANKL в сравнение с индивидуалните лечения [27].

Liu at al. третирани осемседмични плъхове с установена костна загуба (овариектомизирани четири седмици преди лечението) с алогенни мастни клетки (6 × 10 6 клетки; прилагани четири пъти през целия период на лечение), аспирин (100 mg/kg телесно тегло; дневно), или аспирин плюс стволови клетки за 12 седмици [7]. Само аспиринът подобрява костните структурни показатели, оценени с микро-КТ, но не променя скоростта на костно образуване и маркерите на костния обмен в сравнение с контролите на яйчниците [7]. Той също така повишава значително нивото на серумния калций и понижава нивата на възпалителния цитокин (туморна некроза алфа и интерферон гама) [7]. Плъховете, получаващи стволови клетки сами по себе си, претърпяват подобни промени като аспириновата група, с по-големи подобрения в скоростта на образуване на кости и N-краен пептид на проколаген I (маркер за костно образуване) [7]. Положителните редувания, причинени от промените в комбинираното лечение, надминаха отделните лечения. По-нататъшни проучвания показват, че аспиринът улеснява миграцията и насочването на стволови клетки [7]. В свързано проучване Yamaza et al. показва, че аспиринът може да увеличи способността за образуване на кост на имунокомпрометирани плъхове, трансплантирани с мезенхимни стволови клетки на костния мозък [23].

5. Връзката между употребата на аспирин и здравето на костите в епидемиологично проучване

В многоцентровото проучване на остеопоротичните фрактури, включващо 7786 жени от бялата раса на възраст 65 години и повече, Bauer et al. наблюдава, че КМП в тазобедрената става и гръбначния стълб е по-висока при жените, използващи аспирин 5-7 пъти седмично в сравнение с неползващите, след приспособяване за смутители [30]. Жените, които са използвали аспирин повече от една година, също са имали по-висока КМП в тазобедрената става и гръбначния стълб в сравнение с нетрезерите [30]. Употребата на аспирин обаче не е свързана с четиригодишен риск от фрактури в тазобедрената става [относително съотношение на риска: 1,1 (95% ДИ: 0,7–1,6)] или с всички неспинални фрактури [относително съотношение на риска: 1,0 (95% ДИ: 0,8 –1,2)] [30]. Това проучване беше забележително с големия си обем на пробата и корекцията за объркващи фактори като наличието на остеоартрит, за който беше известно, че увеличава BMD на пациентите. Независимо от това, употребата на аспирин или НСПВС е била докладвана самостоятелно, поради което е възможно припомняне на пристрастия [30]. Констатациите може да бъде трудно да бъдат екстраполирани към други популации, тъй като субектите са били жени от бялата раса [30].

По същия начин в датското проучване за превенция на остеопорозата, включващо 2016 жени на възраст 45–58 години, Vestergaard et al. показа, че цялото тяло, лумбалната част на гръбначния стълб, общата тазобедрена става, шийката на бедрената кост и дисталната част на предмишницата не се различават между потребителите на аспирин и неползващите в началото [31]. Некорректираният темп на спад в гръбначния КМП е по-нисък при потребителите на аспирин, но значимостта е загубена след многократни корекции [31]. Десетгодишното проследяване разкри, че употребата на аспирин не е свързана с риск от фрактури [коефициент на риск: 0,94 (95% CI: 0,66–1,33)] [31]. Това беше голямо проучване с относително дълъг период на проследяване. Всички субекти обаче бяха жени от Кавказка, така че екстраполирането на констатациите остава проблем.

В проучване на здравето, стареенето и състава на тялото, включващо 2853 субекти (50,5% мъже, 49,5% жени; 43,1% афроамериканци, 56,9% кавказци) със средна възраст 73,6 години (диапазон 70–19 години), Carbone et al. установи, че КМП на цялото тяло е значително по-висока при субекти, използващи само аспирин, и при тези, които използват аспирин плюс относителни COX-2 селективни НСПВС [32]. Субектите, използващи и двете лекарства, също са имали по-висок общ BMD на тазобедрената става [32]. Освен това субектите, използващи аспирин самостоятелно или едновременно с относителни COX-1 или COX-2 селективни НСПВС, са имали по-висок корен и трабекуларен BMD, оценен с количествена компютърна томография [32]. За субекти, използващи лекарства в продължение на най-малко една година, BMD на цялото тяло е по-висока при относителните потребители на аспирин, селективни НОИС за COX-2, а BMD на тазобедрената става е по-висока при относителните потребители на аспирин, селективни НСПВС на COX-1 [32]. Силата на това проучване беше в състава на субектите, обхващащ както мъже, така и жени и две различни етнически групи. Причинно-следствената връзка обаче може да бъде разрешена с проучване на напречното сечение и рискът от фрактури не е включен като крайна точка.

В проучване на случай-контрол [124 655 случая на възраст 43,44 (SD = 27,39) години; 373 962 контроли на възраст 43,44 (SD = 27,39) години], Vestergaard et al. установи, че рискът от всякакви фрактури намалява с употребата на ниски дози аспирин [коефициент на шансовете: 0,93 (95% CI: 0,91–0,96)] след коригиране на множество смутители [33]. В коригирания модел аспиринът повече от една дефинирана дневна доза/ден (1 DDD/ден) е свързан с повишен риск за всякакви фрактури [нечетно съотношение: 1,17 (95% CI: 1,02–1,34)] [33]. Ниски дози аспирин при 0,5 или по-малко DDD/ден [съотношение на шансовете: 1,10 (95% CI: 1,01–1,20)] и между 0,51 и 1 DDD/ден [съотношение на шансовете: 1,17 (95% CI: 1,08–1,27)] е също свързано с остеопоротична фрактура на тазобедрената става [33]. Тъй като това беше проучване за контрол на случая, много объркващи фактори като съответствието на лекарството не можеха да бъдат достъпни.

Като цяло, епидемиологични проучвания при хора предполагат малък положителен ефект на аспирина върху КМП. Ефектът му върху риска от фрактури обаче варира от нула до по-висок риск (Таблица 2). Всички тези изследвания са наблюдателни; следователно констатациите в най-добрия случай пораждат хипотеза. Като се вземат предвид възможните малки ефекти и неблагоприятни ефекти на аспирина, ще бъде трудно да се приложи рандомизирано контролирано проучване за тестване на ефектите на аспирина върху КМП и риск от фрактури. Необходими са повече данни от големи проспективни проучвания, за да се потвърдят ефектите на аспирина върху здравето на костите.

6. Бъдеща перспектива за изследване

7. Заключение

Данните от клетъчни проучвания и проучвания върху животни показват, че аспиринът има костно защитни ефекти. Аспиринът е в състояние да насърчи оцеляването на стволовите клетки на предшественика на остеобласт и диференциацията на остеобласта. Той също така инхибира NFκB път, намалява експресията на RANKL и увеличава OPG, като по този начин потиска диференциацията на остеокласта. По този начин се предотвратява влошаване на здравето на костите при животни, лекувани с аспирин, подложени на загуба на кост. Скелетните ефекти на аспирина при човека са ограничени и неубедителни. Аспиринът може да увеличи минералната плътност на костите на потребителите, но това не означава превенция на фрактури. Данните от по-мащабни проспективни епидемиологични проучвания са от съществено значение за потвърждаване на връзката между употребата на аспирин и фрактурата.

Конкуриращи се интереси

Авторът не декларира конфликт на интереси.

Благодарности

Авторът благодари на Universiti Kebangsaan Malaysia за финансирането на проучването чрез Изследователски грант за млад изследовател (GGPM-2015-036) и Грант за фундаментални изследвания (FF-2016-119).

Препратки