Retnagowri Rajandram, Komathi Perumal, Ning Yi Yap

Принос: (I) Концепция и дизайн: R Rajandram, NY Yap; (II) Административна подкрепа: Няма; (III) Предоставяне на учебни материали или пациенти: Няма; (IV) Събиране и събиране на данни: Всички автори; (V) Анализ и интерпретация на данните: Всички автори; (VI) Писане на ръкопис: Всички автори; (VII) Окончателно одобрение на ръкописа: Всички автори.

Резюме: Затлъстяването е признат рисков фактор за бъбречно-клетъчен карцином (RCC), най-честата форма на рак на бъбреците. Както затлъстяването, така и RCC са сериозни заболявания с нарастваща честота годишно. Този преглед изследва определени измервания, свързани със затлъстяването, и адипокини като индикатори за откриване/прогностика за RCC. Измерванията, свързани със затлъстяването, като индекс на телесна маса (BMI), обстоятелство на талията (WC), съотношение талия-ханш (WHR) при прогнозиране на RCC са валидни, когато се използват заедно с други рискови фактори като възраст и пол или с хистологични находки. Адипокинът адипонектин има обещаващи резултати като прогнозен маркер при оценка на риска от развитие на RCC. В допълнение, тъканният лептин/лептинов рецептор може да бъде отличителен маркер за RCC подтипове. Циркулиращият лептин обаче може да не е подходящ детектор или прогностичен биомаркер за RCC. Другите по-малко изследвани адипокини; оментин, висфатин, апелин и резистин също се изразяват в RCC, но техните прогностични възможности все още са неубедителни. ИТМ, WC и адипокини могат да бъдат полезни допълнения в номограма, която включва TNM етапиране и система за патологично класифициране за откриване, потвърждаване и проследяване на случаите на RCC.

Ключови думи: Адипокин; биомаркер; телесни мазнини; диагноза; метаболизъм; прогноза; бъбречен рак

Подадено на 15 ноември 2018 г. Прието за публикуване на 26 ноември 2018 г.

Въведение

Ракът на бъбреците представлява 2% до 3% от всички злокачествени заболявания в международен план и мнозинството (90% и повече) са бъбречно-клетъчни карциноми (RCC) (1). Ракът на бъбреците е съответно 9-ият и 13-ият рак при мъжете и жените, с нарастваща честота в световен мащаб (2,3). Смята се, че е най-фатален от всички често срещани урологични ракови заболявания (3). По същия начин затлъстяването се счита за световно инвалидизиращо заболяване, тъй като води до много хронични заболявания. Затлъстяването е водещ фактор за глобалната тежест на хроничните заболявания. Затлъстяването е един от известните рискови фактори на RCC. Следователно, увеличаването на процента на затлъстяване може директно да увеличи риска от RCC при дадено лице (4). Следователно, този преглед изследва различни параметри, свързани със затлъстяването, и протеини като потенциално откриване или прогностични показатели за RCC.

Конвенционална диагноза и прогноза на RCC

RCC е категоризиран в множество подтипове въз основа на хистопатологичните характеристики, чийто RCC с ясни клетъчни карциноми е най-честият (5,6). Класирането на Fuhrman или Международното общество по урологична патология (ISUP) се използва за оценяване на RCC. Раковите клетки се степенуват въз основа на формата и размера на ядрата и ядрата на туморните клетки и етапът отразява степента на разпространение на рака. Поставянето на метастази в туморни възли (TNM) се използва за определяне на стадии на рак и се използва за стадиране на рак на бъбреците, включително RCC (7).

Класическите триадни симптоми на RCC са хематурия, коремна болка и осезаема коремна маса, но много пациенти могат да бъдат асимптоматични до откриването (8). Някои пациенти може да не бъдат диагностицирани, докато туморът не достигне напреднал стадий или не метастазира. Подходът за управление на RCC се ръководи от вероятността за излекуване, което е пряко свързано със стадия или степента на разпространение на тумора (9). Проучване от Американското общество за борба с рака разкрива, че по-високите стадии (етап III и IV) имат по-нисък процент на оцеляване в сравнение с ниски етапи (етап I и II), постнефректомия. Степента на преживяемост в етап I е 81%, етап II е 74%, етап III е 53% и етап IV е 8% (10). Следователно ранното откриване или прогностичните показатели за RCC са от съществено значение за ранната диагностика и за подпомагане на лечението на пациентите.

Затлъстяването: RCC рисков фактор

Степента на затлъстяване се увеличава по целия свят. Нови проучвания стигнаха до заключението, че наднорменото тегло, наднорменото телесно тегло (затлъстяване) и затлъстяването са установени като рисков фактор за RCC в няколко проучвания за контрол на случаите и кохорти (11,12). Подобно на затлъстяването, мъжете са по-склонни да развиват RCC в сравнение с жените (13). Едно от по-големите проучвания, обвързващи RCC с наднорменото тегло, включва 362 552 шведски мъже, проследявани средно 19 години между 1971 и 1992 г. Това проучване заключава, че наднорменото тегло или затлъстяването е свързано със статистически значимо увеличение на бъбречния рак в сравнение с наднорменото/контрол на затлъстяването (14). Други епидемиологични проучвания предполагат силна връзка между затлъстяването и риска от RCC (15-17).

Наднорменото тегло често се определя като имащо повече телесно тегло, отколкото се счита за нормално или здравословно на определена възраст и терминът „затлъстели“ се използва за хора с наднормено тегло, които имат висок процент телесни мазнини (18). Затлъстяването може да се характеризира чрез екстремно развитие на мастната тъкан, което се проявява като хипертрофия на адипоцитите, хиперплазия и повишени вътреклетъчни липиди (19). Редица фактори допринасят за затлъстяването, включително метаболитен дисбаланс (20), неактивен начин на живот и околна среда (21), генетика или фамилна анамнеза (22), здравословни условия и лекарства, пушене (23), възраст (24), бременност и липса на сън. Такива фактори водят до дисбаланс на секрецията на адипоцити (мастна съединителна тъкан/клетки) около органи в човешкото тяло (20,21,23,24).

Инструменти за измерване на затлъстяването при прогнозиране на RCC

Индекс на телесна маса (ИТМ), съотношение талия-ханш (WHR) и RCC

Повечето проучвания изследват ИТМ, като използват самоотчетени телесно тегло и височина. Един от първите метаанализи на проспективни проучвания предостави доказателства за връзка между ИТМ и риска от RCC с обобщени оценки на риска (на 5 kg/m 2 увеличение на ИТМ) от 1,24 при мъжете и 1,34 при жените преди 30 години (25 ). В момента повече от половината от възрастното население на САЩ се счита, че имат излишно тегло, което означава, че техният (ИТМ) е повече от 25 и почти една четвърт са клинично затлъстели, което означава, че техният ИТМ е повече от 30. Следователно, увеличените случаи на затлъстяване, поне отчасти, обясни увеличаването на честотата на RCC (26).

Проучване, което разглежда ИТМ като индикатор, използвайки 1017 субекта от Корея RCC, разкрива, че пациентите с наднормено тегло и затлъстяване имат по-малко агресивни тумори и имат по-благоприятни патологични характеристики и по-добра прогноза от тези с нормален ИТМ (27). Съвременните проучвания обаче показват, че ИТМ е ценно инструментално измерване за прогресията на RCC, просто не независимо. Проучване разкрива, че по-високият ИТМ е благоприятен фактор за предсказване при пациенти с ясно клетъчен RCC, лош предиктор при пациенти с хромофоб RCC и е посочено, че няма прогностична стойност по отношение на папиларния RCC, поради което предполага, че връзка между ИТМ и RCC прогноза могат да се различават по хистологични подтипове (28). Друга неотдавнашна работа при неметастатични пациенти с ясни клетъчни RCC с висок ИТМ (≥25 kg/m 2) е свързана с по-добра прогноза при по-възрастните пациенти (≥45 години) в сравнение с по-младите пациенти (

Прогностични биомаркери за затлъстяване, свързани с RCC - обичайните заподозрени

Въпреки че обилното количество адипокини се секретира от мастната тъкан за поддържане на хомеостазата на човешкото тяло, има много молекули и протеини, участващи в регулирането на метаболизма на мазнините. Когато този механизъм не функционира и регулира правилно, това води до метаболитен дисбаланс и затлъстяване (32). Тъй като RCC е рак, свързан със затлъстяването и се счита за метаболитно заболяване (33,34), има няколко адипокини, които са изследвани в RCC, а най-често изследваните адипокини са лептин/лептинов рецептор и адипонектин (35). Други нововъзникващи адипокини, изследвани в RCC, са оментин, висфатин и резистин са някои примери (20).

Лептин

Лептинът е биологичен полипептид, секретиран от адипоцитите в кръвообращението (36,37). Първоначално хормонът лептин е открит през 1994 г. чрез асоциирането му в хомеостатичната регулация на телесното тегло (38). Когато лептинът достигне мозъка през области извън кръвно-мозъчната бариера, включително части от хипоталамуса, той намалява апетита и засилва метаболизма (39,40).

Основната роля на лептина е да поддържа консумацията на храна и енергийните разходи в човешкото тяло, като по този начин лептинът се смята за хормон на ситостта (41). Лептинът се открива в повишени нива в серума на затлъстелите хора (42,43). Високото ниво на циркулиращ лептин при затлъстели хора отразява по-големи количества мастна тъкан в тялото, като дефицитът или резистентността към лептин може би допринася за тежко затлъстяване (44,45). Лептинът активира цитокиновата сигнална трансдукция чрез индуциране на пътища на Janus киназа (JAK2) през рецептора за лептин (Фигура 1) (46). Изследванията са доказали, че лептинът също така инициира други молекулярни пътища като Janus киназа (JAK) 2/3, фосфоинозитол-3 киназа (PI3K) и извънклетъчен сигнал, регулиращ киназа (ERK) 1/2, които могат да насърчат оцеляването, разпространението и миграцията на раковите клетки ( 47-50).

връзка

През последните 10 години беше проучена връзката между лептина и RCC, по-специално за корелация на основните механизми с развитието и прогресията на RCC. Към днешна дата липсата на проучвания се фокусира върху механизмите на циркулиращия лептин и неговия принос за развитието на RCC (37,51). Проучванията, оценяващи връзката на нивата на циркулиращ лептин и риска от RCC, са дали противоречиви резултати. Изследване на Spyridopoulos et al. [2009] показа, че нивата на циркулиращ лептин са обратно свързани с риска от RCC след коригиране на объркващи фактори като ИТМ, анамнеза за захарен диабет и други адипокини като адипонектин (52). За разлика от това, Liao et al. съобщава, че по-високите серумни нива на лептин са били значително свързани с RCC при кавказците, но не е имало корелация на нивата на лептин и риска от RCC при афро-американците (53,54). Неотдавнашен систематичен преглед и мета-анализ от Zhu et al. Подчерта, че нивото на серумния лептин е намалено при мъжете в сравнение с жените с RCC (55). В допълнение, от констатациите от мета-анализа, Zhu и екип [2018] заключават, че нивото на лептин може да не е свързано с риска и прогресията на RCC (55).

Лептинов рецептор

Лептинът действа чрез лептинов рецептор на клетъчна повърхност, който е цитокинов рецептор тип 1 (Фигура 1) (46). Алтернативно снаждане на транскрипта от един лептинов рецептор произвежда множество изоформи на лептинов рецептор, но изглежда, че една изоформа отчита цялото действие на лептина. Лептиновият рецептор (дълга форма) може да се експресира в други тъкани, централната нервна система. Лептиновият рецептор представлява по-голямата част от действието на лептин (56). Лептиновият рецептор има роля в енергийната хомеостаза и е свързан със затлъстяването при хората, а повишените концентрации на разтворим лептинов рецептор са свързани със сънна апнея, независимо от ИТМ (57). Лептиновите рецептори също се експресират в много видове туморни клетки (58,59).

Lee et al. [2017] наскоро изследва експресията на лептинов рецептор в уротелиален карцином на горния тракт, включително някои проби от RCC тъкан и установи, че има значителна корелация с пациенти с повишен ИТМ и високи нива на серумен креатинин. В допълнение, експресията на лептинов рецептор в тези случаи е свързана с лоша преживяемост без рецидив и рак, специфична и предполага, че лептиновият рецептор е независим предиктор за лоша преживяемост без рецидиви и специфична за рак преживяемост в тяхната кохорта пациенти (60) стойността като прогнозен маркер за RCC все още остава спорна, тъй като непубликувани доказателства от нашия изследователски екип, разглеждащи лептиновия рецептор в RCC тъкан от кохорта пациенти с ясни клетъчни RCC, диагностицирани в малайзийски единичен център, разкриват, че този лептинов рецептор не е прогнозен показател, нито индикатор за прогресия на заболяването. Въпреки това, нивата на експресия на лептинов рецептор в RCC тъкан могат да бъдат в състояние да диференцират RCC подтиповете, тъй като имунооцветяването в австралийска кохорта показва, че лептинът и лептиновият рецептор са по-високи при бъбречен онкоцитом в сравнение с RCC на прозрачни клетки и хромофоб RCC (61).

Адипонектин

Адипонектинът се секретира от мастната тъкан и функционира за регулиране на метаболизма на глюкозата и липидите. Адипонектин може да се намери в плазмата, където има сенсибилизиращ инсулин ефект, който увеличава усвояването на глюкоза в мускулите и намалява производството на чернодробна глюкоза или натрупването на мазнини (62). Ниски плазмени нива на нивата на адипонектин се наблюдават при лица с метаболитен синдром, затлъстяване и свързано със затлъстяването заболяване, като диабет тип 2 (63-65). Регулирането на адипонектин на енергийния метаболизъм и канцерогенезата и неговият принос за риска от затлъстяване и RCC е илюстрирано на Фигура 2 (66). Освен това е доказано, че ниските циркулиращи нива на адипонектин са свързани и със свързани със затлъстяването видове рак, като рак на гърдата, простатата и дебелото черво (66-69). В RCC няколко проучвания са оценили предсказуемото или прогностичното значение на адипонектина (11,53,54,70,71).

Проучвания, изследващи преддиагностичните и предоперативните нива на циркулиращ адипонектин при пациенти с RCC, съобщават за значително по-ниска или тенденция за по-ниско ниво на адипонектин в сравнение с контролите, които не са имали RCC (11,12,53,54,69,72,73 ). Следователно е вероятно по-ниските нива на циркулиращ адипонектин да представляват риск за RCC. В допълнение, това беше подкрепено от проучвания, които установиха, че единичният нуклеотиден полиморфизъм в ADIPOQ rs1802052 влияе върху нивото на циркулиращия адипонектин и риска от RCC (73,74). Проучване, изследващо нивото на циркулиращия адипонектин след хирургично отстраняване на RCC тумора, установява, че циркулиращият адипонектин е по-висок при пациенти с RCC в сравнение с контролите (53). Не е ясно дали хирургичното отстраняване е повлияло на нивото на циркулиращия адипонектин, тъй като нито едно от проучванията не е оценило адипонектина преди и след нефректомия.

Резултатите за циркулиращия адипонектин като прогностичен фактор при RCC са противоречиви. Три проучвания съобщават, че размерът на границата от 4 cm може да повлияе на нивата на адипонектин (12,71,75). Ito et al. [2017] и Wang et al. [2016] установи по-ниско ниво на адипонектин в тумори

Тенденционни адипокини като прогностични биомаркери, свързани с RCC

Omentin

Оментинът е наскоро идентифициран мастноспецифичен адипокин, кодифициран от оментин ген 1 и ген 2. Смята се, че е силно и селективно експресиран във висцералната мастна мастна тъкан. Този протеин се намира предимно в мастната тъкан, но се изразява и в сърцето, белите дробове, яйчниците и плацентата. Неотдавнашно проучване установи, че оментинът играе роля в развитието на рак на простатата (78). Шен и колеги илюстрираха, че малка кохорта от пациенти с ново диагностициран РКС е намалила значително нивата на серумния оментин в сравнение със здравите контроли. Те разкриха значителна отрицателна корелация между оментин-1 с WHR и ИТМ, но тепърва ще се установят дългосрочни проучвания, за да се определи неговата прогностична стойност (79).

Висфатин

Висфатинът е адипокин, идентифициран през 2004 г., който се произвежда и секретира във висцералната мазнина (80). Той има молекулно тегло 52 KDa и неговият ген кодира 491 аминокиселини. Висфатинът е известен също като фактор за повишаване на колонията преди В-клетките (PBEF) и също така е признат като никотинамид фосфорибозилтрансфераза (Nampt) (81). Установено е, че висфатинът се освобождава предимно от макрофаги, а не от адипоцити (82). Установено е, че играе роля при човешките заболявания и участва в усилването на клетъчната пролиферация и хипогликемичните ефекти. Едно проучване разкрива, че повишеният висфатин води до развитие и прогресиране на рака чрез активиране на сигнални пътища, като P13K/AKT, ERK1/2 и JAK2/STAT3 (83). Експериментите с RT-PCR от Zhang и съавтори [2017] установиха, че експресията на висфатинов ген е значително по-висока в RCC на прозрачни клетки в сравнение със съседни нормални тъкани, което означава, че е свързана с повишен риск от RCC на чисти клетки (84).

Апелин

Апелинът е 77-аминокиселинен биоактивен пептид, открит напоследък, доказан като ендогенен лиганд на апелиновия (APJ) рецептор (85), който е широко експресиран в различни органи, включително бъбреци, мастна тъкан и човешка плазма (86). Наскоро апелинът е описан като полезен адипокин, свързан със затлъстяването, и нараства осъзнаването на потенциалната роля на апелина в глюкозния и енергийния метаболизъм (87). При рак това е свързано с клинични характеристики и прогноза на рак на стомаха (88). Въпреки че Apelin е стимулатор на туморен растеж и предлага диагностичен биомаркер за ракови заболявания, дори RCC (86) и предварителната работа на Zhang и колегите [2017] показват значителна надрегулирана mRNA експресия на апелин в прозрачни клетъчни RCC проби в сравнение със съседната нормална тъкан (84). Това налага по-нататъшни изследвания на корелация, за да се потвърди неговата прогностична способност за RCC.

Резистин

Резистинът е богат на цистеин пептиден хормон, секретиран от адипоцитите и открит в кръвообращението (89) и изследван при различни видове рак (90,91). Предлагайки да се включи в развитието на RCC чрез неговите ефекти върху пролиферацията, митозата и възпалението, проучване показва, че експресията на резистин иРНК трябва да бъде значително увеличена в RCC на ясни клетки в сравнение с прилежащите му нормални тъкани (84). Въпреки че няма проучвания, направени по отношение на прогнозирането на резистин за RCC, това може да е задължителна следваща област за проучване.

Заключения

Този преглед разграничава определени измервания, свързани със затлъстяването, и адипокини (като адипонектин) като потенциално откриване/прогностични маркери за RCC, както е разработено по-рано. Освен това изглежда изключително вероятно някои показатели [като ИТМ, обстоятелства на талията (WC)] (28,29,31,92,93) и протеини (т.е. адипонектин) да осигурят по-добра стойност, ако се използват заедно със съществуващите инструменти за практика ( като TNM постановка и степен на Fuhrman) (70,71,75) за откриване, потвърждаване и проследяване на случаите на RCC цялостно в сравнение с традиционната употреба на единичен прогностичен маркер или инструмент. Освен това трябва да се свърши повече работа с другите адипокини, както и корелационни и патофизиологични проучвания, преди тези свързани със затлъстяването протеини и измервания да могат да се използват в стандартната клинична практика за прогнозиране на RCC.

Благодарности

Бележка под линия

Конфликт на интереси: Авторите нямат конфликт на интереси, който да декларират.