Май А. Елобейд

1 Катедра по биостатистика, Университет на Алабама в Бирмингам

путативни

Дейвид Б. Алисън

1 Катедра по биостатистика, Университет на Алабама в Бирмингам

2 Департамент по хранителни науки, Университет на Алабама в Бирмингам

3 Изследователски център за клинично хранене, Университет на Алабама в Бирмингам

Резюме

Цел на рецензията

През последните няколко десетилетия се наблюдава значително нарастване на разпространението на затлъстяването. Последните данни сочат, че химикалите, разрушаващи ендокринната система, напр. халогенирани ароматни въглеводороди, могат да причинят смущения в ендогенната хормонална регулация и да променят други механизми, участващи в хомеостазата на теглото, което може да доведе до увеличаване на теглото чрез увеличен обем на мастната тъкан. Предполага се, че синтетичните химикали, получени от промишлени процеси, играят спомагаща роля. И все пак от около 70 000 документирани синтетични химикали, малко са били изследвани, за да се определи тяхното въздействие върху ендокринната система.

Последни открития

Настоящото проучване изследва предишни лабораторни, епидемиологични и експериментални открития. Данните показват миграция на ендокринни разрушители в околната среда и започват да каталогизират техните ефекти върху затлъстяването. Представяме постулирани връзки между тези химикали, техните механизми на действие и епидемията от затлъстяване.

Обобщение

Ендокринните разрушители могат да повлияят неблагоприятно на здравето на хората и околната среда, като променят физиологичния механизъм за контрол. Затлъстяването, за което е известно, че увеличава медицинските разходи и намалява качеството и продължителността на живота, може да се увеличава като функция от излагането на ендокринни разрушители. Това заслужава загриженост сред учените и служителите в областта на общественото здраве и изисква допълнителни енергични изследвания в тази област.

Въведение

Разрушаващите ендокринната система химикали (EDC) са съединения, които имитират или пречат на нормалното действие на всички ендокринни хормони, включително естрогени, андрогени, тиреоидни, хипоталамусни и хипофизни хормони [1 **]. Има специално безпокойство относно EDC, които са липофилни, устойчиви на метаболизъм и/или способни да биоконцентрират хранителната верига. Това е така, защото тези вещества се съхраняват в телесните мазнини и могат да бъдат прехвърлени в развиващото се потомство чрез плацентата или чрез яйцето. Въпреки натрупването на съществени доказателства за епидемия от затлъстяване, нашите знания за ефекта на химикалите в околната среда върху наддаването на тегло и степента на излагане на тези химикали от хора или диви животни са ограничени.

Ендокринни разрушители и епидемия от затлъстяване

EDC могат да бъдат разпределени в две широки категории: естествено срещащи се и антропогенни източници. Естествените EDC като фитоестрогени, присъстващи в зърнените култури, някои гъби, треви, билки, бобови растения и плодове са по-слаби от ендогенните естрогени. Вторият клас съединения обаче, изкуствени органични съединения, синтезирани от въглерод и други елементи като водород, азот и хлор, са по-непокорни и представляват по-големи рискове за човешкото здраве. Пример за последните са огнезащитните полибромирани дифенилетер (PBDE), диетилстилбестрол (лекарството DES), пластификаторът бисфенол A (BPA), тежки метали, разтворители, пестициди [като органофосфати, дихлоро-дифенил-трихлороетан (DDT)], фталати, диоксини, полихлорирани бифенили (ПХБ) и бутилтини (Таблица 1 [2]).

маса 1

Източници, видове и примери на химикали, идентифицирани като потенциални ендокринни разрушители (адаптиран [2])

Източници Типове Примери за химикали
ИзгарянеИндустриални странични продуктиПХБ, диоксини
Атмосферен транспортХлорорганични пестицидиДДТ, линдан, диелдрин
Селскостопански оттокПонастоящем се използват пестицидиАтразин
ПристанищаАнтифуланти от боя, нанесени върху корпусите на корабитеTBT
Индустриални/общински отпадъчни водиАлкилфеноли, естествени естрогениНонилфенол, естрадиол
Отпадъчни води от целулозаРастителни естрогениГенистеин
Потребителски продуктиОгнезащитни веществаPBDE
Потребителски продуктиПластификаториДибутил фталат

Обикновено те се различават по сила и ниво на експозиция, необходими за постигане на вреден ефект. Поотделно, в някои случаи тези съединения могат да представляват малък риск на нивата, на които обикновено се намират. Въпреки това, в различни комбинации, слабите съединения могат да взаимодействат синергично и да се окажат по-мощни от двете съединения сами.

Хората и животните са изложени на EDC чрез директен контакт с химикали като инсектициди, хербициди, фумиганти и фунгициди; и те са косвено изложени чрез поглъщане на замърсена вода или храна. Ендокринните разрушители навлизат в околната среда от различни източници в резултат на много производствени процеси и при изгаряне на пластмаси и други материали (Таблица 1).

Хипотезирани начини на действие

Смята се, че хормоналната активност на EDC се осъществява чрез различни механизми. Най-често предлаганият механизъм е чрез директно свързване с ядрени рецептори като естрогенния рецептор (ER). Вторият предложен механизъм за ендокринната разрушителна функция е като антагонисти на ядрените рецептори. Предполага се също така, че ендокринните разрушители функционират индиректно чрез инхибиране на ароматазите като членовете на семейството P450 CYP19 и CYP3A1, които наред с многото си функции превръщат тестостерона в естрадиол, трети възможен механизъм на действие. И накрая, ендокринните разрушители могат да нарушат нивата на хормоните чрез активиране на експресията на ензимите P450. В допълнение към тези четири предложени механизма, ендокринните разрушители също така показват, че променят образуването на невронални синапси [3], което потенциално може да повлияе на отделянето на произведени от мозъка вещества, които се свързват с ядрените рецептори и могат да повлияят на регулирането на енергията.

Епидемията от затлъстяване

Затлъстяването нараства в значителна степен през последната половина на 20-ти век както при възрастни, така и при деца [4–6]. Затлъстяването е обозначено като предусещаща заплаха за здравето на нашето население от много публични и частни организации като Националния здравен институт (NIH) [7], Министерството на земеделието на САЩ (USDA) [8] и Световната здравна организация (СЗО) ) [9], както в развитите, така и в развиващите се страни. Над 50 милиона души в САЩ са със затлъстяване. Най-новите данни показват, че няма намаление на разпространението [10]. Смята се, че затлъстяването причинява причинно-следствена причина за сърдечно-съдови заболявания [11–13], диабет тип 2 [14–17] и рак на гърдата, дебелото черво и бъбреците [18–20]. Известно е също, че намалява качеството и количеството на човешкия живот [21].

Бързото нарастване на екологичната тежест на химичните токсини съвпада с нарастващата епидемия от затлъстяване през последните 40 години [22]. След „втората индустриална революция“ населението на света очевидно е било изложено на експоненциално нарастване на производството на тези химикали [23]. Освен това, научните доказателства сочат, че излагането на въздействието на хометомиметик на околната среда може да повлияе на много здравословни проблеми. Напоследък се предполага, че излагането на EDCs допринася за затлъстяването както при хората, така и при животните, вероятно чрез механизмите, описани по-горе [1 **, 24, 25 **, 26, 27]. Целта на това проучване е да предостави кратък преглед, който подчертава някои от нововъзникващите доказателства, свързани с предполагаемите ефекти на ендокринните разрушители на околната среда върху затлъстяването или затлъстяването.

Последни открития

Представяме скорошни открития по-долу в три основни категории: доказателства от лабораторни проучвания (включително както in vivo, така и in vitro работа), доказателства от наблюдателни епидемиологични проучвания и доказателства от експериментални изследвания върху хора.

Лабораторни изследвания

Бисфенол А

Противно на гореспоменатото, излагането на овариектомирани възрастни женски плъхове на различни дози BPA води до значително намаляване на наддаването на телесно тегло без намаляване на приема на храна [38]. В свързано проучване [39] ефектът на BPA върху телесното тегло на овариектомирани плъхове е незначителен. Освен това BPA стимулира намаляване на телесното тегло на майката и увеличаването на телесното тегло по време на бременност [40–42]. Независимо от това, BPA не е оказал ефект върху наддаването на телесно тегло по време на лактация [40].

Ускорено съзряване на мастните накладки и значително увеличение на броя на адипоцитите в млечните жлези се наблюдават след излагане на мишки на фетуси на женски мишки на 250 ng BPA/Kg биди тегло на ден [43]. В допълнение, изследването описва увеличаване на мастните вакуоли на клетка при животни, изложени на BPA, за разлика от контролата. Техните резултати показват, че BPA може да ускори усвояването на липидите, обяснявайки напредналото съзряване на мастните накладки. Тези резултати се подкрепят от няколко in vivo и in vitro проучвания [44, 45].

Трибутилтин

Доказано е, че трибутитин (TBT) нарушава нормалното развитие и хомеостатичния контрол върху адипогенезата и енергийния баланс [27, 46]. Няколко проучвания показват органотиново нарушаване на сигналните гени като ретиноиден Х рецептор (RXR) и активиран от пероксизома пролифератор гама (PPARγ), които играят ключова роля в диференциацията на адипоцитите и съхранението на енергия в резултат на адипогенезата на бозайниците [27, 47–49]. Въпреки че няколко проучвания [50-52] предполагат инхибиране на адипогенезата в клетките 3T3-L1, беше демонстрирано, че TBT стимулира диференциацията на адипоцитите in vitro и увеличава мастната маса in vivo в клетките 3T3-L1 [53 *] . По същия начин, TBT-индуцирано натрупване на липидни капчици в 3T3-L1 клетки след 2-дневна инкубация [54]. Също така, продължителното in vivo излагане на TBT в околната среда може да увеличи телесната мастна маса и да участва в развитието на затлъстяването. Вътреутробни проучвания показват, че TBT натрупва липиди в мастната тъкан, тестисите и чернодробните тъкани при новородени мишки и увеличава мастната маса на епидидима при възрастни мишки [53]. В допълнение, авторите описват увеличаване на мастната тъкан в и около половите жлези след излагане на TBT при земноводни.

Други химикали

Ефектът на 4-нонилфенола върху клетъчната пролиферация показва способността да стимулира размножаването и да инхибира образуването на адипоцити в култури от напълно диференцирани 3T3-L1 клетки [55]. Освен това ежедневното излагане на плъхове на 14 mg/Kg телесно тегло на PBDE няма ефект върху размера на животните или адипоцитите [56 *]. Някои изследвания показват, че бензо [а] пиренът може да благоприятства затлъстяването при мишки, като нарушава β-адренергичната стимулация на липолизата на мастната тъкан [57]. Установено е, че нивото на LD50 за диоксини е обратно свързано с телесната мастна маса на животните, което означава, че острата токсичност на диоксините корелира положително с общото количество мастна тъкан [58]. В проучвания с животни е показано, че излагането на DES с високи дози по време на бременност води до малки до нормални размери потомци, които са склонни да останат малки като възрастни, докато излагането на ниски дози дава потомство с нормален размер, което има тенденция да се угоява с напредването на възрастта [59 ].

Епидемиологични проучвания

Епидемиологичните проучвания показват, че излагането на предполагаеми EDC е почти повсеместно сред съвременните хора. Например, фталатите са естери, използвани главно като пластификатори, за да направят поливинилхлорида по-гъвкав. Освен това метаболитите на фталатите са открити в 98% от пробите на урината, което показва повсеместна експозиция през последните 20 години в немска проба [60 *]. В подобно проучване [61] BPA е открит при 95% от 394-те проби за възрастни; 4-нонилфенол обаче е открит само в 51% от пробите на урината. Редица работници са показали, че хлороргановите концентрации са били в плазмата и в коремната и бедрената подкожна мастна тъкан сред мъжете в програма за отслабване [62–63]. Резултатите от неотдавнашен национален проект за биомониторинг установиха, че промишлените химикали - които са замесени в генезата на затлъстяването - с променливи високи концентрации при всичките 35 тествани различни хора [64 **].

Населените епидемиологични проучвания, оценяващи връзките между различни ендокринни разрушители и затлъстяването, са скромен по брой и обхват. Изследвания върху връзката между високо серумни ПХБ и серумни липиди в индианската популация показват, че хората с по-високи нива на ПХБ са склонни да имат по-високи нива на общите серумни липиди, което показва значителна връзка между ПХБ, липиди, възраст и ИТМ [65]. Напротив, друго проучване [66] не открива връзка между общата плазмена концентрация на хлорорганичен хлор и ИТМ при 53 индивида, вариращи от слаби до затлъстели. При подобно проучване [67], анализиращо серумни проби, е установено, че BPA е по-висок както при жени със затлъстяване, така и при затлъстяване със синдром на поликистозните яйчници в сравнение с нивата на BPA при нормални жени без затлъстяване. Плазмените концентрации на органохлор са положително свързани с по-висок ИТМ и мастна маса при хората [68].

Последните проучвания показват, че връзката между устойчивите органични замърсители [полихлорирани дибензо-р-диоксини (PCDD), недиоксиноподобни PCB и органохлорни пестициди] и диабета е по-силна сред затлъстелите лица в сравнение с слабите индивиди в Националното изследване на здравето и храненето ( NHANES) население [69]. Допълнителни проучвания показват, че не-диоксиновите ПХБ са обратно свързани с ИТМ, а хлорорганичните пестициди - положително свързани с ИТМ [70]. Освен това, в проучване с напречно сечение [71 **] концентрациите на урина от четири фталатни метаболита са положително и значително корелирани с коремно затлъстяване сред възрастни мъже в САЩ.

Някои автори наблюдават по-ниско тегло при раждане при излагане на плъхове на ПХБ, измерено в майчиния серум [72]. За разлика от това, в друго проучване не се наблюдава връзка между теглото при раждане и серумните полибромирани бифенили при майката при зачеване или записване на ПХБ при 444 майки и техните бебета [73].

Експериментални изследвания върху хора

Ние не знаем за рандомизирани експерименти, оценяващи ефектите на предполагаемите ендокринни разрушители върху затлъстяването при хората. Най-близките доклади са казуси, при които olestra се въвежда в хората в опит да се оцени въздействието му върху намаляването на телесната тежест от едно или повече предполагаеми вещества, нарушаващи ендокринната система, и от своя страна върху телесното тегло или мазнините. Olestra е хранителна мазнина, устойчива на храносмилане от липази на бозайници и следователно не се абсорбира при бозайници. Докато преминава през стомашно-чревния тракт, той има тенденция да изтегля липофилни вещества със себе си. Добавянето на олестра към диетата на затлъстелия пациент намалява замърсяването на Arochlor 1254 в мастната му тъкан от 3200 на 56 mg/Kg за 2 години и улеснява загубата на тегло при затлъстял мъж с диабет [74]. Съществуват подобни доклади за случаи.

Заключение

Ролята на ролята на химичните вещества в околната среда в епидемията от затлъстяване и наднормено тегло е нововъзникваща област от интерес, която изисква повече разбиране и изследвания, особено при идентифицирането на тези химикали и техните механизми на действие. Независимо от това, значимостта на доказателствата е достатъчна, за да подскаже жизненоважната необходимост от по-нататъшни проучвания, както и да подтикне към предпазливо отношение към ГДР.

Излагането на ниски нива на EDC може да предизвика безпокойство. Това е привидно повсеместно в днешната среда и следователно ефектите от EDC могат да се проявят предимно в популации (т.е. промени във времето) и по-малко по отношение на индивидуалните вариации в популациите. EDC се откриват в почти всички човешки кръвни проби и дори някои от по-краткотрайните потенциални ендокринни разрушители често се откриват в общите популационни изследвания на остатъци в кръвта или урината. Почти повсеместното присъствие на експозициите, съчетано с нетривиалните потенциални ефекти върху здравето, оправдава по-нататъшни изследвания, образование и обмисляне на превантивни действия за намаляване на експозицията на хора на ендокринни разрушители.

Изследванията на потенциалните неблагоприятни ефекти върху хората, дивата природа и лабораторните изследвания са фокусирани главно върху репродуктивното и сексуалното развитие, функцията на нервната система и хормоналните нарушения. Потенциалните опасни ефекти, които естроген-подобни и андроген-подобни химикали могат да имат както върху дивата природа, така и върху човешкото здраве, привлякоха много внимание от научната общност. Фактът, че различните видове имат различна реакция към EDC, може да се приеме като знак за множество механизми на действие. Ограничени данни от лабораторни проучвания показват, че синтетичните химикали могат да повлияят на пътищата, свързани със затлъстяването, като променят нивата на хормоните или променят експресията на гените, но практически не са провеждани експериментални проучвания при хора. В момента доказателствата за ефекти върху дивата природа са по-добре документирани, отколкото при хората.

Служителите в областта на общественото здравеопазване трябва да мислят за епидемията от затлъстяване като функция от многофакторен комплекс от събития, включително ендокринни разрушители на околната среда, в допълнение към по-често възприеманите и обсъждани предполагаеми фактори, допринасящи за затлъстяването.

Благодарности

Поддържа се частично от T32HL007457 и P30DK056336. Изказаните възгледи не отразяват непременно тези на NIH или друга организация, с която са свързани авторите.

Препратки и препоръчително четене

Хартиите от особен интерес, публикувани в рамките на годишния период на преглед, бяха подчертани като: