Субекти

Амфетамините са ефикасни терапевтични съединения, одобрени за лечение на затлъстяване. Този клас терапевтични средства обаче са свързани с редица неблагоприятни сърдечно-съдови ефекти, за които се смята, че са причинени от периферно действащите лекарства. Сега Ана Домингос и колегите му показват, че действията на амфетамините в мозъка причиняват тези неблагоприятни ефекти.

Класът амфетамин на лекарства против затлъстяване, който включва одобрения от FDA фентермин, действа чрез потискане на апетита и увеличаване на движението. В настоящото проучване Domingos и колеги показват, че сърдечно-съдовите неблагоприятни ефекти, които включват тахикардия и повишено кръвно налягане, могат да бъдат спрени чрез добавяне на полимерни вериги от полиетилен гликол (PEG) към амфетамин.

отслабване

„Следвайки статията ни Природна медицина през 2017 г., където показахме, че някои макрофаги експресират транспортера за норадреналин и че загубата на функция на този транспортер в тези макрофаги извън мозъка предпазва от затлъстяване, ние се заехме да видим дали бихме могли да генерираме тези ефекти срещу затлъстяването фармакологично “, обяснява Домингос. Екипът, в сътрудничество с Гонсало Бернардес, продължи да разработва метод за аблация на симпатиковите неврони при мишки. „В това проучване демонстрирахме, че в сравнение с детеносите, които имат непокътната симпатикова нервна система, регионално симпатектомизираните мишки са изключително податливи на затлъстяване, въпреки че не показват разлики в поведението на хранене или в двигателната активност“, добавя Домингос. Предпоставката на това изследване е в основата на настоящото изследване.

Екипът започна с използване на различни подходи за доставка на лекарства, за да определи произхода на сърдечно-съдовите неблагоприятни ефекти на амфетамините. Чрез комбиниране на интрацеребровентрикуларна срещу интраперитонеална доставка с различни режими за оценка на сърдечните и съдови ефекти на амфетамина, екипът успя да картографира неблагоприятните ефекти върху мозъка. „Дисектирането на произхода на сърдечно-съдовите неблагоприятни ефекти на амфетамина е изключително актуално“, обяснява Домингос. „Винаги се е смятало, че вредните ефекти на амфетамините върху сърдечно-съдовата система са резултат от тяхното пряко стимулиране на самите сърдечно-симпатикови нерви, а не от централното действие в мозъка.“

След това изследователите разработиха щадящо мозъка лекарство, което може да улесни дейността на симпатиковите неврони, без да засяга поведението. „Като се има предвид, че амфетаминът е не само симпатомиметично лекарство, но и мощен анорексигенен агент, ние прикрепихме полимерни вериги от ПЕГ към него, за да предотвратим навлизането му в мозъка“, добавя Инес Маху, водещ автор на изследването. Добавянето на PEG полимерни вериги (химична реакция, известна като пегилиране) се използва за увеличаване на хидродинамичния размер на молекулата. В случая на ПЕГ-амфетамин, големият му размер му пречи да премине кръвно-мозъчната бариера, нещо, което авторите потвърждават с помощта на техники за масова спектрометрия, а също и чрез извършване на поведенчески тестове.

И накрая, Домингос и колегите му използваха множество техники, включително генетична симпатектомия и фармакология, за да изследват механизмите зад ефектите от затлъстяването на ПЕГ-амфетамин. „Установихме, че ефектът на ПЕГ-амфетамин се медиира главно от β2 адренорецептора“, добавя Маху. „Активирането на β2 адренорецептора насърчава вазодилатацията и увеличава разсейването на топлината, което нормализира основната телесна температура в присъствието на повишена термогенеза.“

„Това доказателствено проучване подчертава неизползван физиологичен механизъм, който насърчава загубата на тегло, независимо от поведението“

Това доказателство за принципно проучване подчертава неизползван физиологичен механизъм, който насърчава загубата на тегло, независимо от поведението. „Въпреки че ПЕГ-амфетаминът е разработен като доказателство за концепцията“, заключава Домингос, „това ново лекарство за отслабване може да вдъхнови развитието на други съединения и да донесе надежда за по-безопасни и по-рентабилни лечения от наличните в момента.“