Резюме

Въведение

Множественият миелом (ММ) е заболяване на възрастните хора, което се доказва от нарастваща честота с напредване на възрастта и средна възраст на възрастта 69 години.21 Схемите на лечение, включващи протеазомни инхибитори и имуномодулиращи лекарства, значително подобряват преживяемостта при пациенти с ММ; 3 ползите от преживяемост обаче са по-слабо изразени при пациенти на възраст> 60 години.4 Сред пациентите с ММ е показано, че средното време на преживяемост намалява стабилно през всяко десетилетие от 75-годишна възраст) със или без даратумумаб (16 mg/kg интравенозно [IV] седмично по време на цикли 1 и 2, на всеки 2 седмици по време на цикли 3-6 и на всеки 4 седмици след това до прогресиране на заболяването, неприемлива токсичност или оттегляне на съгласието). Пациентите от групата D-Rd получават разделена доза дексаметазон по време на седмици на дозиране на даратумумаб (20 mg преди инфузия; 20 mg на следващия ден). Пациенти на възраст> 75 години са получавали цялата доза от 20 mg преди инфузия.

даратумумаб

В CASTOR пациентите са получавали осем, 21-дневни цикъла на бортезомиб (1,3 mg/m подкожно (SC) в дни 1, 4, 8 и 11) и дексаметазон (20 mg PO или IV на дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12; за обща доза от 160 mg/цикъл по време на цикли 1-8) със или без даратумумаб (16 mg/kg IV седмично в цикли 1-3, на всеки три седмици по време на цикли 4-8, и на всеки четири седмици след това до оттегляне на съгласието, прогресия на заболяването или неприемлива токсичност). При пациенти на възраст> 75 години дексаметазон може да бъде намален до 20 mg седмично. И в двете проучвания пациентите, лекувани с даратумумаб, са получавали лекарства преди и след инфузията, за да предотвратят появата на реакции, свързани с инфузията (IRR).

Резултати и статистически анализи

Резултатът за несигурност не беше оценен, тъй като тези проучвания бяха започнати преди приемането на този показател. Ефикасността се оценява чрез преживяемост без прогресия (PFS) и нива на отговор, 1514, които се основават на популациите, предназначени за лечение (ITT) и съответно оценяваните отговори популации. Стратифициран логаритмичен тест сравнява PFS между групите. Съотношенията на риска (HR) и 95% доверителни интервали (CI) бяха изчислени с помощта на стратифициран модел на регресия на Cox, като лечението беше единствената обяснителна променлива. Разпределенията бяха изчислени по метода на Kaplan-Meier. Стратифициран тест с хи-квадрат на Cochran-Mantel-Haenszel измерва разликите в лечението в общия процент на отговор (ORR) и честотата на много добър частичен отговор (VGPR) или по-добър и пълен отговор (CR) или по-добър.

Резултати

Към края на клиничната дата на 7 март 2017 г. средната продължителност на проследяване (обхват) на проследяване е 25,4 (0-32,7) месеца за POLLUX. От записаните 569 пациенти 29/286 (D-Rd) и 35/283 (Rd) са на възраст ≥75 години, а 124/286 (D-Rd) и 108/283 (Rd) са на възраст от 65 до 74 години. Клиничната крайна дата за CASTOR е 11 януари 2017 г., като се дава средна (обхват) продължителност на проследяване от 19,4 (0-27,7) месеца. От 498 пациенти, записани в CASTOR, 23/251 (D-Vd) и 35/247 (Vd) са на възраст ≥75 години, а 96/251 (D-Vd) и 87/247 (Vd) са на възраст от 65 до 74 години. И в двете проучвания демографските и изходните клинични характеристики са добре балансирани между лечебните групи (Таблица 1). При POLLUX, сред пациенти на възраст ≥75 години, 3/13 (23,1%) пациенти в групата D-Rd и 4/16 (25,0%) пациенти в групата Rd имат високорискови цитогенетични аномалии. По същия начин, сред пациенти на възраст ≥75 години в CASTOR, 2/11 (18,2%) пациенти в групата D-Vd и 6/28 (21,4%) пациенти в групата Vd имат висок цитогенетичен риск. Сред пациентите на възраст от 65 до 74 години в POLLUX 11 (16,4%) пациенти от групата D-Rd и 13 (22,8%) от пациентите от групата Rd имат високи цитогенетични аномалии на риска. По същия начин, сред пациенти на възраст от 65 до 74 години в CASTOR, 12 (16,7%) пациенти в групата D-Vd и 18 (25,4%) пациенти в групата Vd са имали висок цитогенетичен риск.

Таблица 1. Изходни и демографски характеристики.

Разположенията на пациентите според възрастта от POLLUX и CASTOR са обобщени на Фигура 1. При POLLUX девет (31,0%) пациенти на възраст ≥75 години, лекувани с D-Rd и 24 (68,6%) пациенти, лекувани с Rd, са прекратени лечение. В CASTOR 11 (55,0%) пациенти на възраст ≥75 години, които са получили D-Vd и 15 (42,9%) пациенти, лекувани с Vd, са прекратили лечението. Сред пациентите на възраст ≥75 години, които са били рандомизирани на D-Vd, 3 (13,0%) не са получавали лечение. Подобни находки са наблюдавани при пациенти на възраст от 65 до 74 години: при POLLUX 51 (41,5%) пациенти, лекувани с D-Rd, и 76 (70,4%) пациенти, които са получили Rd, са прекратили лечението, и при CASTOR, 56 (59,6% ) пациенти, лекувани с D-Vd и 44 (51,2%) пациенти, получили Vd, са прекратили лечението.

Фигура 1. Разположение на пациенти на възраст от 65 до 74 години и ≥75 години въз основа на намерението за лечение на популация от (A) POLLUX и (B) CASTOR. D-Rd: даратумумаб/леналидомид/дексаметазон; Rd: леналидомид/дексаметазон; D-Vd: даратумумаб/бортезомиб/дексаметазон; Vd, бортезомиб/дексамета-соне. a Въз основа на причина „пациентът е отказал допълнително проучване на лечението“. b Всички пациенти трябва да получат осем цикъла на бортезомиб и дексаметазон. След цикъл 8, пациентите, получаващи само бортезомиб и дексаметазон, бяха влезли във фаза на наблюдение, докато пациентите от групата на даратумумаб продължиха да получават монотерапия с дара-тумумаб на всеки 4 седмици. Всички пациенти са прекратили или завършили осем цикъла на бортезомиб и дексаметазон чрез междинния анализ.

В POLLUX средната интензивност на дозата на леналидомид обикновено е по-ниска и в двете рамена на лечение за пациенти на възраст ≥75 години (D-Rd, 210.00 mg/цикъл; Rd, 305.00 mg/цикъл) в сравнение с пациенти на възраст от 65 до 74 години (D- Rd, 333,93 mg/цикъл; Rd, 420,00 mg/цикъл). В CAS-TOR средната интензивност на дозата на бортезомиб е сходна при пациенти на възраст ≥75 години (D-Vd, 4,06 mg/m/цикъл; Vd, 4,37 mg/m/цикъл) и 65 до 74 години (D-Vd, 4,56 mg/m/цикъл; Vd, 4,70 mg/m/цикъл).

При POLLUX, в популацията ITT, клиничната полза от D-Rd спрямо Rd се запазва след средно проследяване от 25,4 месеца (Фигура 2). PFS е значително удължен с D-Rd спрямо Rd в популацията ITT (медиана: не е достигната спрямо 17,5 месеца; HR, 0,41; 95% CI, 0,31-0,53; P

Фигура 2. PFS на пациенти на възраст от 65 до 74 години и ≥75 години при POLLUX и CASTOR. PFS в популациите на ITT в сравнение с пациенти на възраст ≥75 години (A) и 65 до 74 години (B) в POLLUX и с пациенти на възраст ≥75 години (C) и 65 до 74 години (D) в CASTOR. PFS се основава на оценки на Каплан-Майер. PFS: оцеляване без прогресия; ITT: намерение за лечение; Med: медиана; NR: не е достигнато; HR: съотношение на риск; CI: доверителен интервал; Rd: леналидомид/дексаметазон; D-Rd: даратумумаб/леналидомид/дексаметазон; Vd: бортезомиб/дексаметазон; D-Vd: даратумумаб/бортезомиб/дексаметазон.

В CASTOR, в популацията ITT, клиничната полза от D-Vd над Vd се запазва след средно проследяване от 19,4 месеца (Фигура 2). PFS е значително удължен с D-Vd срещу Vd в популацията ITT (медиана: 16,7 срещу 7,1 месеца; HR, 0,31; 95% CI, 0,24-0,39; P

Таблица 2. Обобщение на степента на отговор и MRD (10-5 праг на чувствителност) при пациенти на възраст от 65 до 74 години и ≥75 години при POLLUX и CASTOR.

При пациенти, получили една предходна терапевтична линия, по-висок дял от пациентите, получили D-Rd, са постигнали MRD отрицателност при праг на чувствителност 10 (Допълнителна онлайн таблица S1). Сред пациентите на възраст ≥75 години честотата на отрицателност на MRD е била 23,5% срещу 12,5% (P = 0,407414), а при пациенти на възраст от 65 до 74 години честотата е била 24,2% срещу 8,5% (P = 0,017519).

При CASTOR сред пациенти на възраст ≥75 години се наблюдава по-висока ORR при D-Vd спрямо Vd (95,0% срещу 78,8%; P = 0,1134), включително по-високи нива на VGPR или по-добри (70,0% срещу 18,2%; P = 0,0002) и CR или по-добре (25,0% срещу 3,0%; P = 0,0154), съответно (Таблица 2). Подобни находки са наблюдавани при пациенти на възраст от 65 до 74 години (ORR: 82,8% срещу 62,4%; P = 0,0022; VGPR или по-добре: 64,5% срещу 27,1%; P

Таблица 3. Най-често TEAE сред пациенти на възраст от 65 до 74 години и ≥75 години при POLLUX и CASTOR.

При POLLUX се съобщава за IRR от всяка степен при 12 (41,4%) пациенти на възраст ≥75 години и 57 (46,3%) пациенти на възраст от 65 до 74 години (Таблица 4). Най-честата IRR и в двете възрастови групи е диспнея (≥75 години: 13,8%; 65-74 години: 10,6%). По-голямата част от IRR са леки, като IRR степен 3/4 се наблюдава при четири (13.8%) пациенти на възраст ≥75 години и шест (4.9%) пациенти на възраст от 65 до 74 години. Сред пациентите на възраст ≥75 години всички IRR са настъпили с първата инфузия, с изключение на една IRR, настъпила при следваща инфузия. Сред пациентите на възраст от 65 до 74 години двама (1.6%) пациенти съобщават за IRR при втората инфузия, а седем (5.9%) пациенти съобщават за IRR при следващи инфузии. В CASTOR 13 (65,0%) пациенти на възраст ≥75 години и 43 (45,7%) пациенти на възраст от 65 до 74 години съобщават за IRR от всяка степен (Таблица 4). IRR обикновено са леки, като IRR степен 3/4 се наблюдава при 2 (10,0%) и 8 (8,5%) пациенти на възраст ≥75 и 65 до 74 години, съответно. При пациенти на възраст ≥75 години не се съобщава за IRR при втората или следващите инфузии; само един пациент (на възраст 65-74 години) е имал IRR при втората инфузия. И в двете проучвания IRR са управляеми и не водят до прекратяване на лечението при тези популации.

Таблица 4. Най-чести IRR при пациенти на възраст 65-74 години и ≥75 години при POLLUX и CASTOR.

Дискусия

ММ е заболяване на възрастните хора и пациентите са хетерогенна популация с потенциал за различни съпътстващи заболявания, намален функционален статус и повишен риск от нестабилност.6 Приблизително 35% до 40% от пациентите с ММ са на възраст> 75 години, но обратно тази възрастова група е недостатъчно представена в клиничните проучвания.22 За да се определи дали стратегиите за лечение са безопасни и ефективни за пациенти в напреднала възраст с ММ, са необходими анализи на подгрупи на данни от клинични изпитвания. В настоящия поданализ на POLLUX и CASTOR ефикасността и безопасността на даратумумаб в комбинация със стандартни режими на грижа са оценени при пациенти на възраст ≥75 години и от 65 до 74 години.

Има ограничени данни от клинични проучвания, насочени към пациенти в напреднала възраст с RRMM, популация, която има вероятност да проявява опасения за поносимост и безопасност при лечението.236 Проведено е ретроспективно, наблюдателно проучване за оценка на ефикасността и токсичността на схеми на базата на бортезомиб, използвани в комбинация с дексаметазон като спасителна терапия за пациенти в напреднала възраст с RRMM.23 Включени са пациенти (n = 81), които са били на възраст от 65 до 89 години (медиана, 73 години) и са получавали медиана от две предходни линии на терапия (диапазон 1-3). Приложена е медиана от шест цикъла (диапазон 1-11) на Vd и след медиана на проследяване от 24 месеца, медианата на PFS и OS са съответно 8,7 и 22 месеца. Частичен отговор или по-добър е постигнат при 65,4% от пациентите, включително 11% CR и 12,5% VGPR. Най-честите нежелани събития включват периферна невропатия (47% от пациентите), стомашно-чревни симптоми (22,2%), тромбоцитопения (11,1%) и анемия (7,4%). Като цяло тези резултати са сравними с проучванията на Vd при по-млади пациенти