1 отдел по белодробни и критични грижи и медицина на съня, Медицински факултет, Медицински факултет, Университет Джон Хопкинс, Балтимор, САЩ, САЩ

патогенезата

Резюме

Свързани със затлъстяването нарушения на дишането на съня като обструктивна сънна апнея (OSA) и синдром на хиповентилация на затлъстяването (OHS) причиняват интермитентна хипоксия (IH) по време на сън, мощен спусък на оксидативен стрес. Затлъстяването също води до драстично повишаване на нивата на циркулиращ лептин, хормон, произведен в мастната тъкан. Лептинът действа в хипоталамуса, за да потисне приема на храна и да увеличи метаболизма. Въпреки това, хората със затлъстяване са устойчиви на метаболитните ефекти на лептина. Лептинът също така активира симпатиковата нервна система без никакви доказателства за резистентност, вероятно защото тези ефекти се появяват периферно, без да е необходимо проникване през кръвно-мозъчната бариера. IH е мощен стимулатор на експресията и освобождаването на лептин от мастната тъкан. Хиперлептинемията и лептиновата резистентност могат да регулират генерирането на реактивни кислородни форми, увеличавайки оксидативния стрес и стимулирайки възпалението. Настоящият преглед обобщава последните данни за възможната връзка между лептина и оксидативния стрес в патогенезата на нарушенията на сънното дишане.

1. Въведение

Обструктивната сънна апнея (OSA) се характеризира с повтарящи се обструкции на горните дихателни пътища, причинени от загуба на фарингеален мускулен тонус по време на сън. OSA е силно свързана със затлъстяването и сърдечно-съдовите и метаболитни усложнения, увеличавайки сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност. Повтарящите се препятствия на горните дихателни пътища по време на сън водят до колебания в нивата на кислород в кръвта. Тези повтарящи се цикли на хипоксемия и реоксигенация се наричат ​​интермитентна хипоксия (IH), най-забележителната характеристика на OSA, която може да допринесе за повишено производство на реактивни кислородни видове (ROS) и оксидативен стрес [1]. Активирането на симпатиковия нерв (SNA), друг основен резултат от събитията с апнея/хипопнея, който допринася за свързаните с OSA съпътстващи заболявания, се причинява от IH и оксидативен стрес, както и от повтарящи се възбуди от съня [2–4]. В резултат на IH, редокс балансът при лица с OSA се променя към системите, произвеждащи оксиданти, което води до оксидативен стрес. Многобройни проучвания наблюдават наличието на оксидативен стрес при пациенти с OSA [5-7].

Лептинът, известен още като хормон на ситостта, е главен медиатор на приема на храна и енергийния баланс на тялото. Лептинът се произвежда от мастна тъкан и играе множество регулаторни роли в метаболизма, имунитета и възпалението [8]. Също така беше показано, че лептинът е мощен стимулатор на вентилацията, действащ върху централните дихателни контролни ядра. Лептинът упражнява своите вътреклетъчни ефекти чрез дълга изоформа на лептин рецептор ObRb. ObRb се намира в почти всички тъкани и се изразява при високи нива в мозъка [9]. Нивата на лептин в плазмата са силно свързани с ИТМ и степен на затлъстяване. Следователно, нивата на циркулиращ лептин са значително повишени при затлъстели пациенти. Въпреки това, централните ефекти на ситостта на лептина се отменят при затлъстяване. Резистентността към лептин се определя като провал на високо циркулиращите нива на лептин за намаляване на глада и насърчаване на енергийните разходи [8]. OSA и IH, мощни задействащи фактори на оксидативен стрес, повишават нивата на периферен лептин и също индуцират лептинова резистентност [10]. Трябва да се отбележи, че лептиновата резистентност може да бъде замесена в патогенезата на OSA чрез нарушена регулация на проходимостта на горните дихателни пътища и диафрагмен контрол [11].

Натрупващите се доказателства сочат негативните ефекти на лептиновата резистентност. Както оксидативният стрес, така и хиперлептинемията играят роля в OSA и IH-свързаната сърдечно-съдова и метаболитна заболеваемост и смъртност. Въпреки това, взаимодействието между лептина и оксидативния стрес при OSA не е изследвано преди това систематично. Целта на настоящата статия е да прегледа наличните понастоящем доказателства за тези взаимоотношения и да изясни ролята на лептина и оксидативния стрес при кардио-метаболитни усложнения на OSA.

2. Тежест на OSA

Обструктивната сънна апнея (OSA) е основен здравословен проблем, който се характеризира с повтарящ се колапс на горните дихателни пътища по време на сън, водещ до периодично ограничаване на инспираторния поток и спиране на въздушния поток, което води до силно хъркане, IH и хиперкапния по време на сън, чести възбуди, и сънливост през деня [12]. Повтарящите се запушвания на горните дихателни пътища с частична или пълна запушване на горните дихателни пътища по време на сън се наричат ​​съответно хипопнея и апнея [13]. OSA е основна причина за заболеваемост и смъртност в западното общество [14–16], което допринася значително за развитието и прогресирането на неврокогнитивни, метаболитни, сърдечно-съдови и онкологични заболявания [17–19]. Разпространението на OSA е 24–27% при мъжете на средна възраст, 40–45% при възрастните мъже, 9% при жените на средна възраст и 25–30% при по-възрастните жени, но надвишава 50% при затлъстелите лица [16, 20]. Популационното разпространение на OSA обаче може да бъде подценено, тъй като за диагностицирането е необходимо проучване на съня, докато много асимптоматични и минимално симптоматични пациенти не търсят медицинска помощ.

3. Лептин

За първи път идентифициран от Колман през 1973 г., като циркулиращ фактор, участващ в регулирането на телесното тегло, лептинът в крайна сметка е открит през 1994 г. от групата, ръководена от Джанг [21]. Лептинът е ключов регулатор на метаболизма и телесното тегло, който се произвежда предимно от адипоцити и във физиологични условия се освобождава в циркулацията пропорционално на телесното затлъстяване [22, 23]. Затлъстелите субекти обикновено имат високи нива на циркулиращ лептин, който се счита за провъзпалителен адипокин, допринасящ за нискостепенното хронично възпаление при затлъстяване.

4. Лептинов контрол на вентилацията и ефектите на лептина върху горните дихателни пътища

Натрупващите се доказателства през последните години показват, че лептинът може да бъде замесен в патогенезата на OSA чрез централно регулиране на проходимостта на горните дихателни пътища и контрол на диафрагмата. Експерименталните данни от животински модели показват, че генетичните форми на лептинов дефицит и лептинова резистентност при мишки са свързани с по-висока честота на ограничено от потока дишане и фарингеална сгъваемост [50, 51]. Експресията на лептин рецептор ObRb в хипоглосалното ядро, инервиращо GG мускули, допълнително показва възможна пряка роля на лептина в OSA [37].

5. OSA и хиперлептинемия

Повишените нива на лептин в плазмата или хиперлептинемията са свързани с различни здравословни състояния, включително хипертония, белодробно възпаление и нискостепенно системно възпаление и метаболитна дисфункция при затлъстели хора. Хиперлептинемията е компонент на метаболитния синдром и наскоро беше показано, че повишеният лептин е сърдечно-съдов рисков фактор при метаболитно здрави субекти със затлъстяване [56].

Експресията и секрецията на лептинов ген се влияят от много фактори. Въпреки че основният определящ фактор за нивата на лептин в кръвообращението е количеството бяла мастна тъкан (WAT), други фактори като системна и тъканна хипоксия могат да повлияят на експресията и секрецията на лептин [10, 57]. В действителност, все повече доказателства показват, че циркулиращият лептин се увеличава в отговор на IH. Всъщност клиничните данни от проучвания при хора показват, че субектите с OSA имат повишени циркулиращи нива на лептин в сравнение с контролите [10]. Освен това, повишените нива на лептин са положително свързани с тежестта на сънната апнея, измерена чрез AHI и насищане с кислород под 90% време [58]. Важното е, че по-високите нива на лептин в OSA не зависят от ИТМ или обиколката на талията [58]. И все пак няколко проучвания съобщават, че маркерите за затлъстяване като мастна кожна гънка, телесно тегло и ИТМ са по-добри предиктори за хиперлептинемия при OSA, отколкото при AHI [59]. Като цяло тези данни показват, че нивата на лептин са повишени при пациенти с OSA.

Данните от проучвания върху животни показват, че IH може да бъде възможен механизъм, който медиира хиперлептинемия при OSA. Например, постни мишки, изложени на 5 дни IH, показват повишаване на серумните нива на лептин в сравнение с мишки, държани в нормоксия [70], което показва, че IH може да играе роля в повишаването и секрецията на лептин. Всъщност беше съобщено също така, че хипоксията повишава активността на промотора на лептиновия ген, експресията на иРНК и секрецията на лептин от култивирани адипоцити [71]. Като се има предвид, че лептинът се регулира от хипоксия и че хиперлептинемията може да доведе до сърдечно-съдови усложнения, възможно е високите нива на лептин да допринесат за сърдечно-съдови усложнения на OSA. При слаби мишки всички видове хипоксия индуцират инсулинова резистентност и повишени нива на циркулиращ лептин, но само честите IH (60 пъти/час) повишават липидната пероксидация и TNF-α производство от мастна тъкан [72]. Излагането на IH от две седмици обаче не повишава нивата на серумен лептин както при слаби, така и при затлъстели плъхове Zucker [73], докато лептинът се повишава с 2–5 седмици на IH при плъхове със затлъстяване без диабет или диета [74, 75]. Такова несъответствие в резултатите показва, че хиперлептинемията при OSA може да бъде модулирана от тежестта и продължителността на IH и нейните взаимодействия с фенотип със затлъстяване.

6. Лептин и оксидативен стрес

Нарастващите доказателства през последните години показват, че медиираното от лептин увеличение на производството на ROS и оксидативен стрес може да бъде един от потенциалните механизми, които свързват OSA с повишен риск от сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност [82, 83]. Оксидативният стрес е замесен в патогенезата на стареенето и множество заболявания, включително стареене; сърдечно-съдови, белодробни, стомашно-чревни и метаболитни заболявания, включително затлъстяване; и рак [84–86]. За първи път създаден от Sies през 1985 г., оксидативният стрес представлява нарушение в баланса между активните кислородни видове (ROS) и антиоксидантите в клетъчната редокс система [87]. ROS е често срещан термин за химически реактивни химически видове, които съдържат кислород.

7. Взаимодействия между лептин и оксидативен стрес при OSA

Затлъстяването е свързано с оксидативен стрес и повишена липидна пероксидация, протеиново карбонилиране и окислителни промени в нуклеиновите киселини [100]. Установен е дисбаланс между ROS и антиоксидантните системи при затлъстяване както в митохондриите, така и в цитоплазмата. Многобройни проучвания показват, че OSA и IH взаимодействат с повишаващия затлъстяването оксидативен стрес и окислително увреждане в различни тъкани [101, 102]. Оксидативното увреждане е замесено в множество усложнения на затлъстяването и OSA, включително множество когнитивни, сърдечно-съдови, ендокринни и онкогенни усложнения [103, 104]. Успоредно с това лептиновата резистентност е един от важните патогенни фактори на затлъстяването и OSA [105]. Както беше обсъдено по-горе, хиперлептинемията и лептиновата резистентност (1) индуцират оксидативен стрес в различни органи и тъкани и (2) водят до неблагоприятни резултати, които са изключително подобни на патогенните последствия от оксидативен стрес. Независимо от това, пряката причинно-следствена връзка между лептиновата резистентност и окислителното увреждане на тъканите при OSA все още предстои да бъде доказана. Бъдещите изследвания в тази посока не само ще подобрят нашето разбиране за патогенезата на OSA, но могат да доведат и до нови терапии.

8. Обобщение

В обобщение, IH-индуцираната хиперлептинемия при пациенти с OSA може да играе основна роля в патогенезата на сънната апнея. Лептинът е респираторен стимулант, но по-високите циркулиращи нива на лептин при пациенти със затлъстяване с OSA не успяват да модулират дихателното шофиране поради устойчивост на централните ефекти на лептина. Резистентността към лептин сама по себе си може да допринесе за развитието на нарушения на дихателния сън. За разлика от това, възпалителните действия на лептина и произтичащото от това окислително увреждане на тъканите по периферията избягват централната лептинова резистентност и упражняват вредните си ефекти върху SNA, хипертонията и сърдечно-съдовите неврологични и метаболитни усложнения при OSA. Всичко по-горе предполага, че лептиновата резистентност е цел за лечение на нарушения на дишането на съня, включително OSA и синдром на хиповентилация на затлъстяването (OHS). Тези открития са илюстрирани на фигура 1.