Резюме

Въведение

Целиакия (CD), предварително обозначена с целиакия или чувствителна към глутен ентеропатия, е определена като имуно-медиирана ентеропатия, която се развива при генетично чувствителни лица (1). CD се характеризира като имунна реакция към съдържащи глутен протеини, открити в различни, но свързани зърна, включително пшеница, ръж и ечемик. Често заболяването се проявява клинично с диария, малабсорбция на едно или повече хранителни вещества и в резултат на това загуба на тегло. Очевиден е възпалителен отговор на лигавицата, който се простира от дванадесетопръстника в по-дисталното тънко черво за различни разстояния. Някои вярват, че степента и тежестта на този възпалителен процес в тънките черва, както и времето на появата му през различните етапи на зряла възраст са генетично програмирани.

диагностиката

При проучвания, използващи серологични скринингови методи, се изчислява, че степента на разпространение в повечето страни е около 1%. Това се сравнява с проучванията за ендоскопска биопсия при възрастни, показващи по-високи нива, оценени на около 3% или повече (2, 3). През последните години се наблюдава повишено разбиране, че клиничните характеристики също могат да бъдат широки, обикновено с набор от екстра-чревни характеристики и липса или малко чревни симптоми. Непрекъснато разширяващият се списък с клинични презентации подчертава, че CD е фенотипично хетерогенно разстройство.

Тъй като клиничното разпознаване на CD за възрастни се е увеличило, някои предполагат, че може да има истинско увеличение на заболяването само по себе си. Информираността на лекарите, серологичните тестове и появата на CD от неизвестност до широк обществен интерес очевидно са изиграли роля. Други „фактори на околната среда” обаче могат да бъдат критично важни, включително инфекции, които могат да предизвикат възпалителен отговор на диетични антигени и развитието на CD (4), както и нарастващ брой новопродавани лекарства, които могат да причинят увреждане на лигавицата, трудно за отстраняване се разграничават от промените на CD (5, 6). Повече от всякога е изключително важно първоначалната диагноза да е точна и последващото лечение да се следи внимателно.

Биопсия за диагностика на целиакия при възрастни

Точната първоначална диагноза на CD за възрастни е от решаващо значение. CD е разстройство за цял живот и ефективното лечение със строга безглутенова диета е трудно и обикновено много скъпо и отнема много време за пациента.

Два критерия, прилагани последователно, са от съществено значение за диагнозата: първо, първоначално трябва да бъдат документирани хистопатологичните характеристики на нелекуваната CD за възрастни, така нареченият златен стандарт; и второ, тъй като това е чувствително към глутен разстройство, убедителните доказателства за отговор на безглутенова диета са от решаващо значение (1).

В исторически план серологичният скрининг се използва от десетилетия като средство за идентифициране на индивиди с потенциално повишен риск от разстройството. Към днешна дата не е установено, че серологична мярка е напълно предсказваща за нелекуван CD. Серологичната оценка обаче може да бъде полезна за скрининг в популационни проучвания или дори за „откриване на случаи“ в клиничната практика. Ако обаче се подозира клинично CD (независимо от серологичните резултати), трябва да се направи биопсия.

През последните години антителата (обикновено IgA тестове за търговски комплект) към тъканната трансглутаминаза (т.е. tTG) са широко използвани поради тяхното количествено естество. За разлика от това, анализите, фокусирани върху ендомизиални антитела (т.е. EMA) или много други серологично базирани тестове, в най-добрия случай са полуколичествени, базирани на „вътрешни“ антигени и са трудни за възпроизвеждане в различни лаборатории или дори в една и съща лаборатория, използваща различни източници на антиген. Дори измерванията на антитела към tTG могат да създадат проблеми. Например при генетично изложени на риск деца е докладвано спонтанно изчезване на тези антитела (7). При възрастни могат да присъстват силно положителни резултати от анализа при нормални биопсии (8), а някои проучвания показват, че други нарушения могат да причинят фалшиво повишени резултати (напр. Хронично чернодробно заболяване, HIV инфекция) (9, 10). За разлика от това, при някои други клинични условия могат да се появят намалени нива (напр. Дефицит на IgA). Положителните серологични проучвания обикновено се потвърждават с биопсии, но в повечето скринингови проучвания „отрицателните“ (или „нормални граници“) серологични резултати обикновено не се биопсират, за да се потвърдят „нормалните“ хистологични характеристики. По-лошо, дори при силно клинично подозрение за CD, някои експертни клиницисти могат да бъдат разубедени от оценка на биопсия поради нормални нива на антитела.

Ендоскопската насочена биопсия (или дори други по-стари методи за извличане на биопсия, напр. Многофункционален хидравличен с 2 или 4 дупки) остават изключително ценни за получаване на критична тъкан за определяне на хистопатологичните характеристики, предполагащи нелекувана CD и може да бъде полезна за последващо лечение нагоре (11, 12). Има обаче много подводни камъни за получаване на оценка на качеството.

Ендоскопските биопсии обикновено са с малки размери, което кара някои да предполагат, че трябва да се използват само джъмбо форцепс. Като цяло обаче редовните форцепс изглеждат достатъчни, но биопсиите трябва внимателно да се ориентират върху хартиена мрежа или филтърна хартия след отстраняване с повърхността на лигавицата навън, вместо просто да се „разклаща“ или „завърта“ биопсия в бутилка с фиксиращ разтвор. Доказано е, че индивидуално отстранените биопсии подобряват качеството (в сравнение с така наречения метод „двойно ухапване“) и всяка биопсия или биопсии трябва да се поставят в отделна бутилка с фиксатор с точно определено място на биопсията. За предпочитане е да се получат множество биопсии, включително най-проксималната област на дуоденалната капачка, тъй като някои смятат, че тази практика може да увеличи общата честота на откриване на биопсия на нелекуван CD с 10% или повече (13).

Предлагат се редица фиксатори. Формалинът вероятно се използва най-често в повечето болници поради честото му използване за по-големи проби от хирургична патология. Други обаче, като тази на Bouin или Hollande, по-бързо фиксират малки биопсии (в сравнение с формалина), но пикриновата киселина (например Bouin) може да причини нежелани петна по кожата и дрехите, а понякога може да „извлича“ гранули от някои клетки, като напр. еозинофили, което потенциално води до затруднения при диагностицирането на някои нарушения (напр. еозинофилен ентерит). В лабораторията трябва да се вземат серийни секции „панделки“ (обикновено 4-5 микрона за всяка биопсия) от централното ядро ​​на биопсията, за да се избегне тангенциален артефакт и очевидно „псевдо-скъсяване“ на ворсинките. След оцветяването поне 2 обучени специалисти наблюдатели трябва да прегледат биопсии, в идеалния случай да включат ендоскописта. Този подход не само подобрява комуникацията, но обикновено води до подобрено оценяване на „положителен“ или „отрицателен“ резултат и до по-голямо разбиране за степента и степента на архитектурните и цитологични смущения (особено при CD за възрастни), дори между взетите биопсии при същата ендоскопска оценка.

През годините в различни центрове са разработени разнообразни методи за класификация (11, 12, 15, 16). Характеристиките на CD обикновено са най-забележими в проксималната част на тънките черва, а в клинична обстановка често се съобщават за най-тежките анормални промени. Може да се определи степента на променена архитектура и други патологични промени, често в дифузно, но понякога променливо или неравномерно разпределение (11, 12). Изследванията на биопсия по дължината на тънките черва показват микроскопични промени, които могат да се разпространят дистално за различни разстояния, въпреки че ранните проучвания с интралуминални тръби в най-дисталното тънко черво показват, че дори илеалната лигавица е изключително чувствителна към инфузиран глутен (14). В интерпретацията може да възникне грешка между наблюдатели и между наблюдатели, а някои разногласия могат да доведат до оценка на степента или интензивността на биопсичната промяна. Интересното е, че някои съобщават, че тези фактори на грешки изглеждат дори по-големи при по-тромави методи за класификация (16).

Един метод за класификация е фокусиран до голяма степен върху архитектурните аномалии на лигавицата на тънките черва (11, 12). Архитектурните промени варират от тежки (или „плоски“) промени, включително отсъстващи или рудиментарни власинки, хиперплазия на крипта с повишен митотичен индекс и повишено съдържание на лигавични възпалителни клетки в ламина проприа и епителния отдел (по-специално интра-епителни лимфоцитни числа) до леки промени показва само ограничени промени в полярността на епителните клетки, свързани с увеличен брой интраепителни лимфоцити (или интраепителна лимфоцитоза). За повечето възрастни с нелекувано заболяване са очевидни тежки или умерено тежки промени, особено в проксималната част на тънките черва. При някои могат да присъстват леко анормални характеристики, често само с интраепителна лимфоцитоза. Въпреки това, по-голямата част (над 80%) само с интраепителна лимфоцитоза не изглежда да има нелекуван CD (17, 18). И все пак, някои вярват, че пациентите с тези хистопатологични характеристики могат да бъдат „в еволюция“ и трябва да бъдат внимателно наблюдавани при нормална диета и, може би, да бъдат повторно биопсирани на по-късна дата.

Клиницистите трябва да внимават за доклад, който показва, че биопсиите са „диагностични“ за CD. По-скоро първоначалният доклад за пациента трябва да гласи „в съответствие с нелекуван CD“. Както беше подчертано по-горе, за установяване на диагнозата е необходим отговор на диета без глутен. Често поради потенциален дискомфорт и преките и косвените разходи за повторна биопсия не се прави втора биопсия и лекарят става разчитащ единствено на клинична оценка за проследяване (напр. Разрешаване на диария, наддаване на тегло) и, вероятно, резултат от серологичен анализ, който се нормализира. Всъщност повечето пациенти, които в крайна сметка се окажат, че имат CD, се подобряват с времето, въпреки сериозно ненормални първоначални биопсии, както и резултатите от серологичния анализ. Въпреки че този подход изглежда практичен и разумен, важни подводни камъни в диагностиката остават и трябва да се имат предвид.

Второ, пациентите с CD, подобрени преди това на безглутенова диета, могат да развият повтарящи се симптоми и повтарящи се промени в биопсията, така наречения „рефрактерен CD“. Обичайната причина при възрастни е лошото спазване на диетата или алтернативно консумацията на неразпознат, често повсеместен източник на глутен (напр. Капсули на хапчета). Разбира се, пациентите с целиакия също могат да развият насложена причина за симптоми, които могат да променят архитектурата на тънките черва, включително инфекция. Алтернативно, първоначалната диагноза на CD може да е била неправилна или да се е развило друго свързано или усложняващо разстройство (напр. Колагенова спру, лимфом). Рядко някои, които се подлагат на многократни биопсии, не се подобряват при строга безглутенова диета. Някои от тях може да са били погрешно етикетирани с „рефрактерна целиакия“, но в повечето случаи отговорът на диета без глутен първоначално никога не е бил документиран. Тази некласифицирана група „кошчета за отпадъци“ на подобно на спру заболяване на тънките черва може да представлява „устойчива“ форма на CD. Алтернативно, други могат да представляват „труден за диагностициране“ или „криптичен“ лимфом. В някои е описана анормална подгрупа от интраепителни лимфоцити, което предполага важен прогностичен маркер за по-късно развитие на лимфома (19).

И накрая, серологичното проследяване може да покаже количествено намаление (напр. TTG единици) или дори нормални резултати, и въпреки това многобройни проучвания са потвърдили лоша корелация с биопсии (20-23). Често постоянните възпалителни промени все още са очевидни при безглутенова диета (въпреки че в крайна сметка настъпва нормализация). В някои отношения серологичното подобрение може да бъде от полза за насърчаване на постоянното спазване от страна на пациентите, но не може да се разчита, за да се посочи, че е настъпило излекуване на лигавицата.

Биопсия при лечение на целиакия при възрастни

След като се заподозре заболяването и биопсията потвърди промени в нелекуван CD, е показано лечение с безглутенова диета. Разрешаването на диарията трябва да се случи, придружено от наддаване на тегло. Дори при пациенти със затлъстяване, наскоро диагностицирани с CD за възрастни, проучванията показват, че може да се получи допълнително наддаване на тегло. За повечето този клиничен отговор, ако се появи в рамките на седмици, обикновено е достатъчен, за да се предполага, че CD за възрастни е налице. При някои това може да бъде придружено от разделителна способност на повишена стойност на tTG (или друг серологичен тест). Както обаче беше отбелязано по-горе, както клиничното разрешаване, така и нормализирането на серологичните резултати не са непременно показатели, че възпалителният процес на лигавицата е разрешен.

При дългосрочни проучвания с многократни биопсии за проследяване, някои пациенти могат да реагират сравнително бързо на строга безглутенова диета с частично или пълно заздравяване на лигавицата. Забележително е, че случайните пациенти ще опишат субективно по-добро „чувство“ в рамките на дни след започване на диетата, последвано от разрешаване на диария и наддаване на тегло. Възможно е тези ранни субективни промени в „чувствата“ да са свързани отчасти с плацебо ефекта. Разрешаването на диарията и наддаването на тегло вероятно отразява намаляване на възпалителния отговор на лигавицата. Биопсиите могат да се подобрят при много пациенти, особено жени, понякога напълно, в рамките на период от по-малко от 6 месеца на диета без глутен (24). Други обикновено могат да изискват по-дълги периоди от време на безглутенова диета, за да покажат подобрение, понякога до 2 години или повече. В скорошен доклад (24) до 90% от пациентите показват възстановяване на лигавицата в рамките на 2 години. Независимо от възрастовата група, жените в това проучване реагират по-лесно на безглутенова диета в сравнение с мъжете. Причината за тази базирана на пола резистентност към безглутенова диета не е известна. Освен това пациентите в напреднала възраст с новооткрити промени на нелекуван CD изглежда са по-малко отзивчиви от по-младите пациенти.

Хистологичният отговор при биопсия от пациент на строга безглутенова диета отнема време, за да настъпи. Отговорът включва повторна поява на ворсинките и скъсяване на по-малко митотично активни крипти. Общата интензивност на възпалителния отговор, особено в областта на ламина проприа, намалява. Понякога тези промени изискват по-дълги периоди, дори от 1 до 2 години или повече, преди да настъпи пълно нормализиране. Причината за продължителния период, необходим за възстановяване при някои пациенти, не е известна. Вероятно продължителността, необходима за възникване и персистиране на лигавичен отговор, е генетично програмирана. При възрастните хора това може да се дължи на по-дълъг период на диета, съдържаща глутен, преди CD с клинично подозрение и първоначалната биопсия или просто на по-големи трудности при елиминирането на глутена от обичайната диета на възрастен пациент. Важно е, че информацията остава ограничена по времеви промени в лигавичните биопсии след използване на строга безглутенова диета при възрастни с CD.

Нещо повече, нормализирането на анормалните биопсии отнема време, особено в най-проксималното тънко черво в CD (14). Ендоскопските биопсии, ако се повтарят в клиничната практика, обикновено се правят на подобни места в проксималния дванадесетопръстник след продължителен период на диета без глутен. В тази обстановка не е съвсем неочаквано, че могат да бъдат очевидни постоянни възпалителни промени. От клинична гледна точка постоянните биопсични промени, особено ако са тежки, могат да доведат до неправилна диагноза на рефрактерно заболяване. Ясно е, че в тази клинична обстановка може да се наложи задълбочено изследване на биопсичните промени по дължината на тънките черва, особено ако се обмислят добавени терапевтични подходи.

Бъдещи съображения

Дуоденалните биопсии, изследвани чрез светлинна микроскопия, остават „златният стандарт“ за диагностика и някои смятат, че електронната микроскопия може да бъде полезна (25). Важно е, че нови хистопатологични термини също са взети предвид при оценката на нарушения на лигавицата на тънките черва както за диагностика, така и за лечение. Въпреки че настоящите експертни хистопатологични класификации (11, 12, 15, 16) са измислени за клинични и изследователски цели, тяхната точна роля продължава да се изследва, обсъжда и може да се развива. Това е отразено в неотдавнашна консенсусна среща на експертите с появата на „нови“ термини, включително „микроскопичен ентерит“ (26) и последващи експертни коментари (27). В епоха, когато се обмислят алтернативни форми на лечение извън диета без глутен, прецизната оценка при добре дефинирани пациенти е от съществено значение.

Конфликт на интереси

Авторите декларират, че нямат конфликт на интереси.