Затлъстяването е основна причина за заболеваемост и смъртност, предимно чрез ССЗ (1,2). Метаболитните последици от затлъстяването, по-специално коремното затлъстяване, свързано с повишена висцерална мастна тъкан, включват атерогенна дислипидемия, нарушен метаболизъм на глюкозата, хипертония и тихо възпаление, всички рискови фактори за ССЗ (3,4). Загубата на тегло се счита за начална стъпка, която помага за предотвратяване или контролиране на клиничните последици от затлъстяването (5,6), особено при пациенти с диабет тип 2 (7). Въпреки това, настоящото състояние на намаляване на теглото при профилактика и лечение на ССЗ остава противоречиво (5,8). Нито едно дългосрочно, мащабно проучване за умишлено отслабване с медицински средства не е адекватно за изследване на крайните точки на ССЗ при лица със затлъстяване със или без диабет.

резултати

Първоначалната клинична стратегия за отслабване е модификация на начина на живот, включваща комбинация от диета, упражнения и промяна в поведението (1,2). Фармакологична терапия може да се предложи на пациенти със затлъстяване, които не успяват да постигнат целите си за отслабване само чрез диета и упражнения (9,10). Трябва да се има предвид при тези с ИТМ> 30 kg/m 2 или BMI> 27 kg/m 2 с рискови фактори или заболяване, свързани със затлъстяването. Въпреки че> 5% от извадената с плацебо загуба на тегло, поддържана в продължение на една година, е основната крайна точка за ефикасност, свързаното с това намаляване на рисковите фактори за ССЗ се счита за важна вторична крайна точка, която може да помогне за одобрение от FDA и EMEA (11 ). Аспектите на безопасността също са от решаващо значение при това показание по същество, защото съединенията срещу затлъстяването могат да бъдат свързани с нежелани събития и няколко от тях са изтеглени от пазара поради токсичност (12).

Механизми на действие и клинични ефекти на сибутрамин. SNS, симпатикова нервна система; Tg, триглицериди.

Тази прегледна статия разглежда възприеманите рискове от ССЗ от сибутрамин и се фокусира върху сърдечно-съдови резултати при пациенти с наднормено тегло/затлъстяване със или без диабет тип 2.

ФАКТОРИ НА СИБУТРАМИН И СЪРЦЕВО-СЪДИНЕН РИСК

Симпатикова нервна система

Ефектите на сибутрамин върху автономната нервна система са сложни, тъй като лекарството може да има противоположни ефекти върху периферната и централната симпатикова активност (25). Намаляването на централната симпатикова активност при лечение със сибутрамин може да противодейства на периферния симпатомиметичен ефект на лекарството. Това може да обясни защо сибутраминът има променлив ефект върху кръвното налягане и сърдечната честота. Поради сложните ефекти на сибутрамин върху симпатиковата нервна система (25) е трудно да се направи заключение какво може да бъде окончателното въздействие на сибутрамин върху резултата от ССЗ.

Хипертония

Загубата на тегло се препоръчва във всички основни насоки за антихипертензивна терапия (5,6). Въпреки това, връзката между сибутрамин и кръвното налягане се счита за терапевтична дилема. Всъщност, поради начина си на действие, лечението със сибутрамин може донякъде да потисне класически наблюдаваното намаляване на артериалното кръвно налягане в резултат на загуба на тегло, както е показано в няколко метаанализа (29–31). Повечето проучвания показват никакви или само минимални промени в систолното кръвно налягане, но умерено повишаване на диастолното кръвно налягане. Хипертонията, ако се лекува адекватно и често се наблюдава, не е абсолютно противопоказание за предписването на сибутрамин (32). Лечението със сибутрамин е малко вероятно да предизвика критично повишаване на кръвното налягане дори при пациенти с хипертония, въпреки че ефектът върху резултата от ССЗ може да не бъде напълно изключен при някои по-податливи индивиди. При пациенти, които изпитват клинично значимо и продължително повишаване на кръвното налягане, лекарството вероятно трябва да бъде прекратено.

Сърдечен ритъм

Повишената сърдечна честота е друг страничен ефект на сибутрамин, който се наблюдава в много проучвания. Отчетеният ефект на сибутрамин, 10–20 mg/ден, върху сърдечната честота е доста скромен със средно увеличение от 3–4 bpm (17). В общата популация повишената сърдечна честота е свързана с повишен сърдечно-съдов риск, но не е ясно дали предизвиканото от сибутрамин повишаване на сърдечната честота също е вредно.

СИБУТРАМИН И СЛУЧАЙНИ ДОКЛАДИ ЗА НЕЖЕЛАНИ СЛУЧАИ ССЗ

Ранни опасения

Скоро след стартирането сибутраминът се свързва с няколко неблагоприятни ефекти, които водят до дебат, който продължава и до днес. През март 2002 г. сибутраминът беше временно изтеглен от италианския пазар въз основа на 47 съобщения за нежелани събития (главно тахикардия, хипертония и аритмии) и две смъртни случаи от ССЗ в тази страна (33). оценка на лекарството, включително във Великобритания, където са докладвани 215 съобщения за 411 нежелани реакции (включително 95 сериозни реакции и две смъртни случаи) и във Франция, където са докладвани 99 нежелани събития (включително 10 сериозни нежелани събития, но няма смъртни случаи). Между февруари 1998 г. и септември 2001 г. FDA получи съобщения за 397 нежелани събития, включително 143 сърдечни аритмии и 29 смъртни случая (19 поради сърдечно-съдови причини). Деветнадесет от смъртните случаи в САЩ са от сърдечно-съдови причини; 10 ангажирани лица под 50-годишна възраст и 3 ангажирани жени под 30-годишна възраст. В Канада са получени съобщения за 28 нежелани събития (без смъртни случаи) при пациенти, използващи сибутрамин, между декември 2000 г. и февруари 2002 г. (34). Оттогава сибутраминът е противопоказан при пациенти с установена коронарна болест на сърцето, предишен инсулт, сърдечна недостатъчност или сърдечни аритмии (2).

Последни наблюдения на удължаване на QT интервала и аритмии

Поредица от случаи предполага, че сибутраминът може да бъде свързан с удължаване на QT интервала и свързани аритмии. Необходими са допълнителни проучвания, но сибутрамин трябва да се избягва при пациенти със синдром на дълъг QT интервал и при пациенти, приемащи други лекарства, които могат да удължат QT интервала (35). Друга статия (36) съобщава за вероятна връзка между сибутрамин и удължаване на QT интервала, водещи до вентрикуларна фибрилация и сърдечен арест при 51-годишна жена със затлъстяване, но без други релевантни минали анамнеза или сърдечни рискови фактори. Следователно сибутрамин трябва да се избягва от пациенти с висока чувствителност към сърдечна аритмия. Освен това клиницистите, предписващи сибутрамин, трябва да наблюдават пациентите си за отклонения в електрокардиограмата и да бъдат внимателни при предписване на лекарства, за които е известно, че удължават QT интервала (напр. Някои антипсихотици, антидепресанти и антиаритмични средства).

Последни наблюдения на остър миокарден инфаркт

Няколко скорошни статии (37-40) описват появата на остър миокарден инфаркт или остър коронарен синдром при млади индивиди, получаващи сибутрамин. Въпреки че е практически невъзможно да се докаже причинно-следствена връзка, възрастта на пациента, липсата на съпътстващи рискови фактори за ССЗ и/или отрицателните резултати от другите проучвания (включително коронарография), заедно със съвпадението между началото на лечението с лекарства за затлъстяване, доведе до заключението, че употребата на сибутрамин вероятно е отговорна за инфаркта на миокарда, вероятно в резултат на спазъм на коронарните съдове.

Профил на безопасност на сибутрамин в наблюдателни проучвания

По време на рутинен анализ на доклади за нежелани лекарствени реакции, свързани със сибутрамин, централно събрани и анализирани от Германския федерален институт за лекарства и медицински изделия, многократно са наблюдавани описания на несъответстващата му употреба етикет според Европейската кратка характеристика на продукта (41). От общо 104 идентифицирани доклада за нежелани лекарствени реакции, считани за подходящи за по-нататъшен анализ, 35 доклада (34%) съдържат информация, указваща несъответстващата употреба на етикета. Наблюдаваният процент на съобщенията за нежелани лекарствени реакции, показващи непоследователна употреба на сибутрамин върху етикета, се счита за сигнал за терапевтичен риск. Има сериозни доказателства в полза на полезността на правилната употреба на сибутрамин при лечение на затлъстяване. Шведско проучване изследва как се предписва сибутрамин по отношение на одобрените показания (42). Около половината от пациентите не са лекувани в съответствие с одобрените показания и една четвърт от пациентите, предписани сибутрамин, имат едно или няколко противопоказания за лекарството. Предписването на сибутрамин на пациенти с противопоказания може да представлява сериозна опасност за здравето, както се подчертава допълнително от последните резултати от проучването SCOUT.

СКАУТ

Загриженост за сърдечно-съдовия изход със сибутрамин. CV, сърдечно-съдови; ИМ, миокарден инфаркт; SNS, симпатикова нервна система.

Ранни съобщения през първите 6 седмици от едно-сляпо лечение със сибутрамин.

Проучването е имало първоначален единично-сляп, 6-седмичен период на въвеждане със сибутрамин (10 mg/ден) плюс контрол на теглото. Сърдечно-съдовите отговори бяха внимателно изследвани през този период (44–48).

Общо 10 742 субекта са получили лечение през периода на въвеждане; 97% са имали ССЗ, 88% хипертония и 84% диабет тип 2 (44). Намалява телесното тегло (медиана 2,2 кг), а обиколката на талията намалява с 2,0 cm. Систоличното кръвно налягане е спаднало с 3.0 mmHg, а диастолното с 1.0 mmHg. Честотата на пулса се увеличава с 1,5 удара в минута. Всички промени са статистически значими (Р 10 mmHg/bpm са наблюдавани съответно при 4,7 и 3,5% от пациентите.

Промените в жизнените признаци се оценяват post hoc чрез първоначално кръвно налягане, категоризирано като нормално, високо нормално или хипертонично, категории за промяна на теглото и настояща употреба на антихипертензивен клас лекарства (45). При пациенти с хипертония (кръвно налягане ≥140/≥90 mmHg) се наблюдава понижение на кръвното налягане по време на 6-седмично лечение със сибутрамин, дори когато телесното тегло е непроменено. При пациенти с нормално кръвно налягане (5% индуцирано понижение на систоличното кръвно налягане; в противен случай се наблюдават малки повишения. Наблюдавани са малки увеличения на пулса независимо от кръвното налягане или състоянието на промяна на теглото. Post hoc анализи оценяват антропоморфни и жизнени реакции между пациенти с и без диабет (84% са имали анамнеза за диабет тип 2 и допълнителни съпътстващи заболявания; приблизително 30% са се нуждаели самостоятелно от инсулин или в комбинация) (46). При тези високорискови пациенти с диабет сибутрамин и промени в начина на живот в продължение на 6 седмици водят до малки средно намаление на телесното тегло, обиколката на талията и кръвното налягане. За разлика от това е регистрирано малко средно увеличение на пулса.

SCOUT 6-седмичният период за оценка на управлението на теглото със сибутрамин потвърждава добрата му поносимост и ефикасност при пациенти, които отговарят на текущите критерии на етикета. Предварителните данни от високорискови пациенти, за които понастоящем сибутраминът е противопоказан, предполагат нисък процент на прекратяване и няколко сериозни нежелани събития, но са необходими потвърждения от данните за резултатите от SCOUT (49).

СКАУТ окончателни резултати.

Основната крайна точка за SCOUT беше анализът на времето до събитието на състава от първични събития: нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт, реанимиран сърдечен арест и смърт от ССЗ. Групата със сибутрамин е имала 16% повишен риск спрямо плацебо групата (коефициент на риск [HR] = 1,16 [95% CI 1,03–1,31], P = 0,02) (50). Резултатите от анализа на отделните компоненти на първичната крайна точка показват, че повишеният риск се дължи предимно на разликата в лечението при нефатални събития на инфаркт на миокарда (1,28 [1,04–1,57], Р = 0,02) и инсулт (1,36 [1,04– 1,77], P = 0,02), без видима разлика в риска от смърт от ССЗ (0,99 [0,82–1,19], P = 0,90). Не се наблюдава значителна разлика между лекуваните групи за смъртност от всички причини (1,04 [0,91–1,20], Р = 0,54). Групата със сибутрамин имаше 9,7% повишен риск за първична крайна точка плюс процедури за реваскуларизация спрямо групата на плацебо (P = 0,051).

Субектите с предшестващо ССЗ на дългосрочно лечение, независимо от загуба на тегло, са имали повишен риск от нефатален миокарден инфаркт и нефатален инсулт, но не и сърдечно-съдова смърт или смъртност от всички причини. Въз основа на това проучване, сибутраминът трябва да продължи да бъде изключен от употреба при пациенти със съществуваща ССЗ. Освен това, когато се използва сибутрамин при посочената популация, решението за продължаване на лечението трябва да се основава на постигната загуба на тегло и контрол на кръвното налягане.

Скорошни ограничения на сибутрамин поради проблеми със сърдечно-съдовата безопасност

Прегледът на Комитета по лекарствени продукти за хуманна употреба (CHMP) на EMEA е започнат, тъй като данните от SCOUT показват повишен риск от сериозни нефатални сърдечно-съдови събития - като инсулт или инфаркт - със сибутрамин в сравнение с плацебо. CHMP отбелязва, че употребата на сибутрамин не е в съответствие с информацията за предписване за повечето пациенти, включени в SCOUT, тъй като сибутраминът е противопоказан при пациенти с известно ССЗ. Продължителността на лечението в проучването също е по-дълга от обикновено препоръчаната. Тъй като обаче пациентите със затлъстяване и с наднормено тегло вероятно имат по-висок риск от сърдечно-съдови инциденти, CHMP счита, че данните от SCOUT са от значение за употребата на лекарството в клиничната практика. Комитетът също така отбеляза, че данните от наличните проучвания показват, че загубата на тегло, постигната със сибутрамин, е умерена и може да не се поддържа след спиране. CHMP заключава, че ползата от сибутрамин като помощ за отслабване не надвишава сърдечно-съдовите рискове и препоръчва спиране на разрешенията за пускане на пазара на сибутрамин в целия ЕС.

Междувременно FDA уведоми здравните специалисти, че прегледът на допълнителни данни показва повишен риск от инфаркт и инсулт при пациенти с анамнеза за ССЗ, използващи сибутрамин. Въз основа на сериозния характер на констатациите от прегледа, агенцията поиска да добави ново противопоказание към етикета на лекарството, като заяви, че сибутраминът не трябва да се използва при пациенти с анамнеза за ССЗ, включително анамнеза за коронарна артериална болест (напр. Сърдечен удар, ангина), инсулт или преходна исхемична атака, сърдечни аритмии, застойна сърдечна недостатъчност, периферна артериална болест и неконтролирана хипертония. FDA първо заяви, че лекарството трябва да носи предупреждение за черна кутия поради повишен риск от инсулт и инфаркт при пациенти с анамнеза за ССЗ (51). През октомври 2010 г. обаче Abbott Laboratories и FDA уведомиха здравните специалисти и пациентите за доброволното изтегляне на сибутрамин от пазара в САЩ поради данни от клинични проучвания, показващи повишен риск от инфаркт и инсулт.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Благодарности

A.J.S. е получил такси за лекции/съветници от AstraZeneca/BMS, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk, sanofi-aventis и Takeda. Не са докладвани други потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.

Бележки под линия

Тази публикация се основава на презентациите на 3-тия Световен конгрес за противоречия към консенсуса при диабет, затлъстяване и хипертония (CODHy). Конгресът и публикуването на това допълнение станаха възможни отчасти чрез неограничени образователни стипендии от AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Ethicon Endo-Surgery, Generex Biotechnology, F. Hoffmann-La Roche, Janssen -Cilag, Johnson & Johnson, Novo Nordisk, Medtronic и Pfizer.