1 Медицински отдел, Будистка болница Tzu Chi и Университет Tzu Chi, Hualien 970, Тайван

2 Отдел по гастроентерология, Катедра по вътрешни болести, Обща болница за ветерани в Гаосюн и Национален университет Ян-Минг, Гаосюн 813, Тайван

Резюме

1. Определения на гастроезофагеална рефлуксна болест и нерозивна рефлуксна болест

Гастроезофагеалната рефлуксна болест (ГЕРБ) е определена в Монреалския консенсусен доклад като хронично състояние, което се развива, когато рефлуксът на стомашно съдържимо в хранопровода в значителни количества причинява обезпокоителни симптоми със или без ерозия на лигавицата и/или съответни усложнения [1]. Типичните симптоми на ГЕРБ се разпознават като киселини и/или киселинна регургитация. ГЕРБ е често срещано разстройство с неговото разпространение, както се определя от поне седмично киселини и/или киселинна регургитация, което се оценява на 10 до 20% в западните страни и е по-малко от 5% в азиатските страни [2]. Доказано е обаче, че ГЕРБ се очертава като водещо храносмилателно разстройство в азиатските страни [3] и има неблагоприятно въздействие върху качеството на живот, свързано със здравето [4].

Забележително е, че симптомите и лезиите на хранопровода не съществуват непременно заедно. Част от пациентите с ерозивен езофагит нямат симптоми, докато 50–85% от пациентите с типични симптоми на рефлукс нямат ендоскопски данни за ерозивен езофагит [5]. Счита се, че последната група пациенти с ГЕРБ има нерозивна рефлуксна болест (NERD) [1].

Групата на Vevey Consensus определи NERD като подкатегория на ГЕРБ, характеризираща се с обезпокоителни симптоми, свързани с рефлукса, при липса на ерозии/разкъсвания на хранопровода при конвенционална ендоскопия и без скорошна супресивна терапия с киселина [6]. Има някои важни развития, които се появиха в областта на ГЕРБ с подчертаване на важността при управлението на тези пациенти с НЕРД. Забелязано е, че повечето пациенти с ГЕРБ в общността изглежда имат НЕРД [7]. В допълнение, предишни проучвания показват, че пациентите с NERD изглеждат по-малко чувствителни към инхибиторите на протонната помпа (PPI) в сравнение с пациентите с ерозивен езофагит [8].

Аксиомата „без киселина, без киселини” не е теоретично правилна [9, 10]. Киселините са демонстрирани като кортикално възприятие на различни интраезофагеални събития [11]. Субектите с киселини без ерозивен езофагит представляват хетерогенна група пациенти, от които някои може да нямат разстройство, свързано с гастроезофагеален рефлукс (GER-) [12–15]. В клиничната практика пациентите със симптоми на рефлукс и отрицателни ендоскопски находки могат да бъдат класифицирани като (1) NERD, свързан с киселинен рефлукс (повишен киселинен рефлукс), (2) NERD, свързан със слабо киселинен рефлукс (слабо киселинен рефлукс с положителна асоциация на симптомите; свръхчувствителен хранопровод), (3) NERD, свързан с некиселинен рефлукс (некиселинен рефлукс с положителна асоциация на симптомите) и (4) функционална киселини (няма връзки между симптомите и рефлукса) (Таблица 1) [13]. Комитетът на Рим II за функционални разстройства на хранопровода дефинира функционалната киселини като епизодично изгаряне на гръдната става при липса на патологични ГЕРБ, патологични нарушения на моториката или структурни обяснения [12]. Пациентите с функционална киселини трябва да бъдат изключени от NERD, тъй като техните симптоми не са свързани с GER.

2. Естествена история на NERD

Последните проучвания относно естествената история на NERD са ограничени с някои недостатъци, включително ретроспективен дизайн, нередности в проследяването и объркване с употребата на лекарства. Много нисък дял от пациентите с НЕРД (3-5%) развиват ерозивен езофагит с продължителност до 20 години с интермитентна употреба на антирефлуксна терапия [16, 17].

В скорошно ретроспективно проучване върху 2306 пациенти с ГЕРБ с поне две отделни горни ендоскопии по време на средно проследяване от 7 години беше показано, че повечето от пациентите остават непроменени, докато само 11% от пациентите се влошават [18]. По същия начин другото проучване върху пациенти с лек ерозивен езофагит със средна продължителност от 5,5 години предполага, че дори в рамките на различните степени на ерозивен езофагит, прогресирането до тежко заболяване е необичайно с течение на времето [19]. Следователно сегашното схващане за естествения ход на НЕРД показва, че прогресията на НЕРД до тежка форма на ГЕРБ е необичайна и няма доказателства за развитие на хранопровода на Барет с течение на времето [20].

3. Разпространение на NERD

Трудно е да се оцени истинското разпространение на NERD, тъй като е трудно да се идентифицират субекти в общността със симптоми, без да се търси медицинска помощ. В Европа има няколко проучвания, базирани на общността, които установяват, че около 70% от пациентите са изпълнили диагнозата за НЕРД [21]. Други международни проучвания върху субекти в центровете за първична медицинска помощ показват, че около 50% от записаните им пациенти са имали нормална горна ендоскопия [22]. Американско проучване върху субекти, чиито симптоми на рефлукс са контролирани само от антиациди, показва, че 53% от тези пациенти не са имали ерозивен езофагит при горна ендоскопия [23]. Следователно от предишните проучвания разпространението на NERD се оценява между 50% и 70% от популацията на GERD в западните страни. В Азия се съобщава, че NERD засяга различни етнически популации на ГЕРБ, като 60% до 90% от китайците, 65% от индийците и 72% от малайците [24].

4. Патогенеза на NERD

Последните проучвания предоставят по-голяма представа за патофизиологията и генерирането на симптоми при NERD. Основните концепции в патофизиологията, която разглеждаме, включват модела на лигавичен отговор на стомашното съдържание по време на рефлукс и на лигавичните фактори, които могат да повлияят на възприемането на симптомите.

Потенциалните обяснения за генерирането на симптомите при NERD включват микроскопично възпаление, висцерална свръхчувствителност (стрес и сън) и продължителни контракции на хранопровода [35]. Забелязано е, че излагането на киселина нарушава междуклетъчните връзки в лигавицата на хранопровода, произвеждайки разширени междуклетъчни пространства (DIS) и увеличавайки пропускливостта на хранопровода, позволявайки на рефлуксната киселина да проникне в субмукозата и да достигне до хемочувствителни ноцицептори [36]. DIS е наблюдаван както при NERD, така и при ерозивно заболяване без значителна специфичност, както се среща и при 30% от асимптоматичните индивиди [37]. Установено е, че DIS регресира с потискане на киселината [38]. Развитието на DIS може да се усили и от жлъчните киселини и от стреса [39, 40]. Стресът сам по себе си може да увеличи пропускливостта на хранопровода, провокирайки DIS, който може да бъде засилен чрез излагане на киселина [40]. Тези наблюдения предполагат сложна връзка между стреса и излагането на киселина при генерирането на симптоми на рефлукс.

Показано е, че периферните рецептори медиират свръхчувствителност на хранопровода поради киселинен рефлукс, включително регулиране на киселинно-чувствителните йонни канали, повишена експресия на TRPV1 рецептори (преходен рецепторен потенциал ванилоид тип 1) [41] и простагландин Е-2 рецептор (ЕР-1) [ 42]. Доказано е също, че периферните и централните механизми влияят върху обработката на висцералната чувствителност [43]. Доказано е, че остър лабораторен стрес повишава чувствителността към възприемането на интраезофагеална киселина при пациенти с ГЕРБ [44], което предполага, че увеличаването на перцептивните отговори на киселина е свързано с по-голяма емоционална реакция към стресора. Доказано е също, че лишаването от сън предизвиква свързана с киселина свръхчувствителност на хранопровода [45], въпреки че няма разлика в нарушаването на съня между пациенти с ерозивен езофагит и NERD [46].

5. Рискови фактори

Доказано е, че ГЕРБ се влияе от генетични фактори при някои от пациентите. В генетично проучване върху монозиготни близнаци с ГЕРБ е установена значителна връзка между симптомите на рефлукс и няколко фактора на начина на живот чрез контрол за генетични влияния [47]. Затлъстяването е независимо свързано със симптомите на рефлукс при жените, но не е очевидно при мъжете [47]. Пушенето и физическата активност на работното място изглежда са рискови фактори, докато развлекателната физическа активност е защитна [47]. Съобщава се и за независими асоциации между симптоми на рефлукс и тревожност, депресия [48] и нисък социално-икономически статус [49]. Все още обаче не е ясно дали има специфична връзка между психологическата съпътстваща болест и увреждането на лигавицата на хранопровода [50]. Има по-високо от очакваното разпространение на синдром на раздразнените черва (IBS) при пациенти със симптоми на ГЕРБ [51, 52]. Неотдавнашно популационно проучване потвърди значително припокриване между симптомите на рефлукс и IBS, като и двете се появяват заедно по-често от очакваното [53].

Изглежда, че именно групата NERD допринася най-много за явлението, тъй като е преобладаващият фенотип на пациенти със симптоми на ГЕРБ, докато някои пациенти с ерозивен езофагит може да нямат симптоми. Въпреки че по-ранна работа се опитва да сравнява клиничните характеристики на пациентите с НЕРД с тези на пациенти с ерозивни заболявания в същата популация, потенциално объркващият принос от функционалната киселини не е напълно контролиран [54]. Предишни проучвания показват, че пациентите с NERD са по-склонни да бъдат жени и по-слаби в сравнение с тези с ерозивен езофагит [22]. Пациентите с NERD също са по-малко склонни да имат хиатусна херния и по-вероятно да имат Helicobacter pylori [22]. По-нататъшни проучвания при пациенти с NERD и ерозивен езофагит показват, че и двете групи пациенти имат различни различия по отношение на клиничните и физиологичните характеристики (Таблица 2) [22, 25, 55].

Последните данни от Тайван показват по-високи резултати при невротизъм при пациенти със симптоми на рефлукс (със и без езофагит), отколкото при пациенти с асимптоматичен езофагит [50]. В по-нататъшно проучване от Хонконг, което изключва функционални киселини, IBS е независимо свързан с NERD вместо ерозивен езофагит [25]. Освен това е установено, че пациентите с NERD имат повишена склонност към функционална диспепсия, психологически разстройства и положителен тест за перфузия на киселина [25]. Клиничните проучвания обаче показват еднакво влияние между NERD и ерозивен езофагит по отношение на интензивността на киселини в стомаха [56], качеството на живот [57] и дисфункцията на съня [46].

6. Диагностика на истински NERD и функционална киселини

6.1. Ендоскопско изображение
6.2. 24-часов мониторинг на рН импеданс

лечението

Класификация на пациенти със симптоми на рефлукс и нормална ендоскопия (SAP: вероятност за асоцииране на симптомите).

7. Лечение на НЕРД

7.1. ИПП

ИПП са най-препоръчителните и ефективни средства, използвани при лечението на ГЕРБ. Предимството на ИПП за облекчаване на симптомите на рефлукс се открива и при пациенти с НЕРД. ИПП са по-ефективни от други подтискащи киселината агенти като антагонисти на хистамин-2 рецептора (H2RAs). Доказано е при пациенти с НЕРД, че относителният риск за ИПП спрямо H2RAs е бил 0,74 (95% ДИ: 0,53–1,03) за контролиране на киселини в стомаха [63].

Първоначално пациентите могат да бъдат лекувани с инхибитор на протонната помпа (PPI; стандартна доза, веднъж дневно) в продължение на 2–4 седмици. Ако първоначалното лечение не успее да предизвика адекватен контрол на симптомите, се препоръчва увеличаване на дозата на PPI (стандартна доза PPI два пъти дневно). При пациенти с лош отговор на подходящо лечение с PPI е показан мониторинг на рН на хранопровода (± импеданс), за да се разграничи патологичният киселинен рефлукс, киселинно-чувствителния (свръхчувствителен) хранопровод и функционалните киселини. Полезните ефекти на ИПП за постигане на облекчаване на симптомите при НЕРД са добре документирани в няколко проучвания. Показано е, че степента на облекчаване на симптомите е 40–60% за омепразол и рабепразол 20 mg/ден и около 30% за омепразол 10 mg/ден в продължение на 4 седмици [7, 64, 65]. Чрез използване на безжичен мониторинг на pH на Bravo се установява нормализиране на експозицията на хранопровода при пациенти с NERD в рамките на 48 часа след започване на ИПП [66].

Доказано е, че пациентите с NERD са по-малко чувствителни към ИПП в сравнение с пациентите с ерозивен езофагит с приблизително 20–30% след 4 седмици от лечението [8]. Общият процент на симптоматичен отговор на PPI е бил 36,7% (95% CI: 34,1–39,3) при NERD и 55,5% (95% CI: 51,5–59,5) при ерозивен езофагит, докато степента на терапевтична печалба е била 27,5% при NERD и 48,9% при ерозивен езофагит [8]. При пациентите с NERD степента на отговор изглежда корелира положително с степента на експозиция на дистална езофагеална киселина с по-високото разрешаване на симптомите при пациенти с по-голяма експозиция на киселина [7]. Освен това пациентите с NERD демонстрират сходен симптоматичен отговор на половината и пълната стандартна доза PPI, тъй като предишно проучване показва сходно средно време за облекчаване на първия симптом (2 дни) и за трайно облекчаване на симптомите (10-13 дни) за пантопразол (20 mg/ден) и езомепразол (20 mg/ден) [67]. В последващо проучване приложението на по-ниска доза рабепразол (5 mg/ден) не превъзхожда половината доза рабепразол (10 mg/ден) за облекчаване на киселини [68].

Проучванията показват, че терапията при поискване или интермитентната ИПП също е ефективна стратегия при лечение на НЕРД [69]. Поради факта, че по-малко от NERD е по-малко вероятно да бъде прогресиращ [20, 70], лечението на тези пациенти може да бъде съобразено с наличието на техните симптоми. Следователно терапията при поискване или интермитентната терапия се използва широко като алтернативно лечение на ИПП за пациенти с НЕРД [71, 72], което също има предимството удобство, стабилен контрол на киселината, ефективност на разходите и намаляване на шанса за възстановяване на киселината.

Dexlansoprazole MR е R-енантиомер на лансопразол с двойно забавено освобождаване в полза при удължаване на плазмената концентрация и фармакодинамичните ефекти по-добри от тези на ИПП с едно освобождаване с приложение, разрешено по всяко време на деня, независимо от храненето. При пациенти с NERD е доказано, че дексланзопразол MR 30 mg дневно е по-ефективен от плацебо за контролиране на киселини в стомаха [73].

7.2. Нови терапевтични начини

Има нови терапевтични методи, разработени специално за пациенти с НЕРД. Смята се, че целите за нова терапия са подобряване на компетентността на функцията LES, като нови агонисти на GABA-B, по-добра терапия за потискане на киселината, нормализиране на езофагеалната чувствителност и увеличаване на езофагеалната подвижност. При пациенти с неуспех да реагират на лечение с ИПП се предполага, че модулаторите на болката като трициклични и селективни инхибитори на обратното поемане на серотонин са алтернативна възможност за лечение за контролиране на рефрактерни симптоми като киселини и болки в гърдите [74, 75]. Няма обаче достатъчно доказателства в подкрепа на тяхната ефикасност при пациенти с PPI-неуспех. При пациенти с неуспех на ИПП използването на модулатори на болката самостоятелно или в комбинация с ИПП може да бъде терапевтична стратегия, но допълнителни проучвания трябва да потвърдят такъв подход при пациенти с неуспех на ИПП.

Ролята на антирефлуксната хирургия NERD не е добре установена. По принцип пациентите с NERD са по-малко отзивчиви към антирефлуксната хирургия [76]. В едно по-ранно проучване, сравняващо клиничния резултат от антирефлуксната хирургия между пациенти с ерозивен езофагит и NERD, беше показано, че 91% срещу 56% съобщават за разрешаване на киселини, 24% срещу 50% съобщават за дисфагия след операция и 94% срещу 79% са доволни с операция, съответно [76].

8. Заключения

Определението за ГЕРБ е добре установено и просто разбрано, докато НЕРД е нематериално дефинирано с повече необходими условия, най-вече поради повишеното разпознаване на функционалната киселини поради развитието на римските критерии за функционални стомашно-чревни разстройства. NERD обикновено се приема като субект в рамките на по-широкото определение на ГЕРБ чрез изключване на функционални киселини. NERD е все по-често признат като най-честата причина за симптоми на рефлукс в населението на общността с въздействие върху качеството на живот. Механизмите за генериране на симптомите при NERD остават сложни и стресът може да играе роля в генерирането на симптомите. Лечението с ИПП остава избор на терапия при пациенти с НЕРД, но може да бъде по-малко ефективно в сравнение с тези с ерозивен езофагит. Ролята на антирефлуксната хирургия при NERD остава да бъде допълнително проучена и дефинирана. Терапията с ИПП с прекъсвания или при поискване може да бъде алтернативна стратегия за лечение при повечето пациенти с НЕРД поради относително ниския риск за прогресия към ерозивен езофагит или хранопровод на Барет.

Препратки