Дигоксинът е едно от най-старите сърдечни лекарства, които все още се използват. Както настоящите канадски насоки за сърдечна недостатъчност и предсърдно мъждене, така и Американската колегия по кардиология - Насоки на Американската сърдечна асоциация за управление на сърдечна недостатъчност включват дигоксин като възможност за лечение. 1 - 3 Въпреки това, той няма най-благоприятните профили за ефикасност и безопасност. 4, 5 Дигоксин има сложен фармакокинетичен профил, тесен терапевтичен обхват и множество лекарствени взаимодействия. През 2013 г. имаше 334 сезиране в канадските центрове за отрови, свързани с токсичността на дигоксин (лична комуникация със сертифицирани специалисти по информация за отровите: Рей Ли, Деб Кент [BC], Хедър Хъдсън [Ont], Ан Летарте [QC], MaryAnne Carew и Ким Шепърд [NS]; 2014). Budnitz et al съобщават, че дигоксинът е седмата най-честа причина за спешни хоспитализации, свързани с нежелани лекарствени реакции, при възрастни американски възрастни от 2007 до 2009 г. 6 Представяме случай, който илюстрира неволно нежелано лекарствено събитие, свързано с употребата на дигоксин при възрастен пациент и преглед на влиянието върху и проявите на токсичност на дигоксин.

сърдечна недостатъчност

Спешната медицинска помощ реагира на обаждане от съпруга на 69-годишна жена. Той беше загрижен за нарастващото й объркване, повръщане и намалено ниво на съзнание. При пристигането на спешна медицинска помощ жизнените показатели на пациента включват кръвно налягане от 85/60 mm Hg и сърдечна честота от 30 удара/мин. Медицинската история на пациента включва предсърдно мъждене, застойна сърдечна недостатъчност, остеоартрит (засяга бедрата и коленете), хипотиреоидизъм, язвена болест и биполярно разстройство. Нейните лекарства по време на приема са изброени в таблица 1 .

маса 1.

Лекарства на пациента при постъпване

МЕДИКАЦИЯДОЗИРОВКА
Ривароксабан20 mg/ден
Дилтиазем240 mg/ден
Дигоксин0,25 mg/d
Пласт с нитроглицерин0,2 mg/h да се носи 10 h/d
Спиронолактон100 mg (1 таблетка сутрин и половин таблетка на обяд)
Фуроземид40 mg/ден
Целекоксиб200 mg/ден
Левотироксин100 µg/d
Лансопразол30 mg/ден
Есциталопрам15 mg/ден
Амитриптилин75 mg преди лягане
Кветиапин100 mg два пъти дневно
Оланзапин10 mg преди лягане
Нитрофурантоин50 mg преди лягане
Зопиклон5 mg преди лягане, ако е необходимо

Лабораторните изследвания разкриват серумна концентрация на дигоксин (SDC) от 7,5 nmol/L (терапевтичен диапазон от 1,0 до 2,6 nmol/L според Calgary Laboratory Services), ниво на калий от 7,3 mmol/L и ниво на креатинин от 186 µmol/L. Пациентът е получил интравенозни течности, норепинефрин и фрагменти от антитела срещу дигоксин (5 флакона). Четири часа по-късно жизнените показатели на пациента се подобриха до кръвно налягане от 110/80 mm Hg и сърдечна честота от 58 удара/мин. Седемдесет и два часа по-късно жизнените показатели на пациента остават стабилни и нивото на креатинин в нея е 93 µmol/L. Всичките й лекарства бяха рестартирани и тя беше подготвена за изписване вкъщи.

Дискусия

Търсихме MEDLINE, EMBASE и International Pharmaceutical Abstracts, използвайки ключовите думи дигоксин и токсичност, ограничавайки търсенето до проучвания на перорални формулировки при възрастни, публикувани на английски.

Дозиране на дигоксин, механизъм на действие, фармакокинетика и мониторинг

Пероралният дигоксин се предлага под формата на разтвор (0,05 mg/ml) или под формата на таблетки (0,0625 mg, 0,125 mg и 0,25 mg). 7 Дозирането трябва да започне и да се поддържа в дози от 0,125 до 0,25 mg дневно, като се вземат предвид по-ниски дози при пациенти на възраст 70 години или повече. 3 В исторически план горният терапевтичен диапазон за SDC е бил 2,0 nmol/L. 8 Тази горна граница обаче е коригирана в светлината на доказателства, които показват, че в сравнение с по-високи SDC, пациентите, които са били дозирани с по-ниски SDC, са имали подобрен контрол на симптомите, по-малко хоспитализации и намаляване на смъртността от всички причини с по-малко опасения за безопасността, особено при жени и крехки пациенти в напреднала възраст, приемащи дози, които постигат SDC от 1,0 nmol/L или повече. 9 - 13 Препоръчителната терапевтична SDC е 0,5 до 0,9 nmol/L при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност. 3

Дигоксинът проявява своите положителни инотропни ефекти чрез обратимо инхибиране на клетъчната мембрана натриево-калиева помпа. В резултат на това се наблюдава повишаване на вътреклетъчната концентрация на натрий, намаляване на цитоплазмения калий и в крайна сметка увеличаване на цитоплазмения калций, което насърчава контрактилитета на миокарда. 14 Когато се приема през устата, дигоксинът се абсорбира непълно. Разпределението следва модел с 2 отделения: първото отделение е плазма и други бързо уравновесяващи тъкани, а второто са по-бавно уравновесяващи тъкани - включително миокарда - с краен обем на разпределение от 6,3 до 7,3 L/kg. 15, 16 Метаболизмът на дигоксин се осъществява чрез хидролиза, окисление и конюгация в черния дроб и не включва цитохромната Р450 система. 17 До 70% от пероралната доза се изчиства непроменена от бъбреците. 15, 17 При пациенти с нормална бъбречна функция, полуживотът на дигоксин е около 36 часа; това обаче може да се удължи при пациенти с бъбречна дисфункция. 15

Прояви на токсичност

Клиничните прояви на токсичност включват стомашно-чревни и неврологични симптоми, както и сърдечна дисритмия (Таблица 2). 17, 18

Таблица 2.

Клинични и лабораторни прояви на токсичност на дигоксин

Терапевтично или умерено повишено

Възможно (жълто или зелено зрение, ореоли, фотофобия)

Променен психически статус

Гадене или повръщане

Гадене или повръщане

Анорексия или загуба на тегло

Ниско, нормално или високо

Двупосочна камерна тахикардия

Данни от Ehle et al 17 и Hack. 18.

Съображения, ако се използва дигоксин

Оценете специфичните за пациента фактори, които могат да повлияят на зависимостта доза-ефект като възраст, бъбречна функция, телесен хабитус, съпътстващи заболявания и лекарства. 10, 17 - 19 По-специално, предписващите трябва да имат предвид следното:

Функционалният спад на черния дроб и особено бъбреците може да промени метаболизма и клирънса на дигоксин и е по-вероятно при възрастните хора. 15, 18

Дигоксинът е силно хидрофилен и зависимостта доза-ефект зависи от чистата телесна маса; дозировката трябва да се основава на идеалното телесно тегло. 16, 20

Електролитните дисбаланси като хипомагнезиемия, хиперкалциемия, хипернатриемия и хипокалиемия могат да променят ефектите на дигоксина върху миокарда, дори когато концентрациите в кръвта са в терапевтичния диапазон. 21.

Обострянията на хроничната сърдечна недостатъчност могат да доведат до намален клирънс на дигоксин. 19.

Хипоксията и алкалозата, свързани с хронично белодробно заболяване, могат да доведат до токсични ефекти при пациенти, получаващи дигоксин. 19.

Аномалиите на щитовидната жлеза променят кинетиката на дигоксин; хипотиреоидното състояние намалява както обема на разпределение, така и клирънса, докато хипертиреоидното състояние увеличава и двете. 16.

Предишно постъпване в болница за токсичност на дигоксин е предиктор за последващи събития. 22.

Оценете лекарствения профил на пациента за наскоро започнали или спрени лекарства или промени в дозировката на съществуващи лекарства. Промените в медикаментите могат да доведат до фармакокинетични или фармакодинамични взаимодействия. Лекарствените взаимодействия могат да доведат до бързо повишаване на концентрациите на дигоксин в кръвта и свързаните с тях токсични симптоми. Често съобщаваните клинично значими лекарствени взаимодействия са изброени в таблица 3. 15 - 18, 22 - 27 Фармакодинамични взаимодействия, водещи до токсичност на дигоксин, могат да възникнат без промени в SDC.

Таблица 3

Повишаване на концентрацията на дигоксин

Антибиотици (макролиди, тетрациклин)

НСПВС, включително COX-2 инхибитори

Намаляване на концентрацията на дигоксин

Може да доведе до напреднал или пълен сърдечен блок

Недихидропиридинови блокери на калциевите канали

Може да доведе до аритмии, свързани с аномалии на нивото на електролитите или промени в симпатиковия или парасимпатиковия тонус

Тиазидни или бримкови диуретици

ACE - ангиотензин-конвертиращ ензим, COX-2 - циклооксигеназа-2, НСПВС - нестероидно противовъзпалително лекарство.

Данни от Winter et al, 15 Ritschel and Kearns, 16 Ehle et al, 17 Hack, 18 Juurlink et al, 22 Gomes et al, 23 Guven et al, 24 Mathis and Friedman, 25 Wang et al, 26 и Yang et al. 27

Дигоксин има уникално взаимодействие с макролидни антибиотици. При 10% до 15% от пациентите дигоксинът се инактивира в червата от ентерични бактерии (главно Eubacterium lentum); инхибирането на тези бактерии от макролидни антибиотици, по-специално кларитромицин, може да увеличи бионаличността. 10, 21, 23

Преглед на случая

Факторите на пациента, потенциално влияещи върху концентрациите на дигоксин в този случай, включват хипотиреоидизъм, застойна сърдечна недостатъчност и остър епизод на бъбречно увреждане, което може да се е влошило от употребата на целекоксиб. Лекарствените взаимодействия с дигоксин в този случай включват целекоксиб, фуроземид, левотироксин и спиронолактон. Решението за продължаване на дигоксина при този пациент е противоречиво. Две големи рандомизирани проучвания демонстрират влошаване на сърдечната недостатъчност при пациенти, които са спрели приема на дигоксин, в сравнение с тези, които са го приемали, за да поддържат SDC от 1,2 nmol/L. 28, 29 Обаче нито едно проучване не включва използването на β-блокери, които понастоящем се считат за критериен стандарт на грижа. 2, 3 Ако тази пациентка продължи да приема дигоксин, тя е изложена на повишен риск от бъдещи епизоди на токсичност на дигоксин и изисква внимателно наблюдение (както симптоматично, така и лабораторно). Въз основа на критериите на Beers, които силно препоръчват да не се приемат повече от 0,125 mg дневно дигоксин при сърдечна недостатъчност, препоръчва се намаляване на дозата. 30

Управлението на токсичността на този пациент включва фрагмент от антитела на дигоксин. Използването на фрагменти от антитела срещу дигоксин трябва да се има предвид в контекста на животозастрашаващи дисритмии, ниво на калий над 5,0 mmol/L (при остро предозиране), SDC по-голямо от 12 nmol/L, остро поглъщане на дигоксин при възрастни над 10 mg или остро педиатрично поглъщане на дигоксин над 4 mg или недиагностицирана или нестабилна брадикардия. Пациентите, които получават фрагмент от антитела срещу дигоксин, трябва да бъдат наблюдавани за промени в серумните нива на калий, нивото на креатинин, жизнените показатели, симптомите на сърдечна недостатъчност и резултатите от електрокардиографията. Изглежда, че нивата на серумен дигоксин се повишават веднага след прилагане на фрагмент от антитяло на дигоксин поради наличието на неактивен Fabdigoxin комплекс; получаването на свободна концентрация на дигоксин (която може да не е лесно достъпна) е клинично полезно. 31

Заключение

Токсичността на дигоксин може да бъде животозастрашаващо състояние. Практикуващите, участващи в мониторинга на употребата на дигоксин, трябва да поддържат високо ниво на подозрение за токсичност на дигоксин. Това включва способността да се разпознава токсичността, независимо дали концентрациите на дигоксин попадат в терапевтичния диапазон. Дозирането на дигоксин трябва да се основава на идеалното телесно тегло. Мониторинг на концентрацията в кръвта трябва да се извършва при започване и по време на физиологични промени или при добавяне, коригиране или премахване на лекарства, за които е известно, че взаимодействат с дигоксин. Концентрациите на дигоксин в кръвта трябва да се измерват след първата фаза на разпределение - най-малко 6 часа след дневната доза.

Бележки

КЛЮЧОВИ ТОЧКИ НА РЕДАКТОРА

Дозирането на дигоксин трябва да бъде персонализирано въз основа на множество съображения, специфични за пациента, включително възраст, бъбречна функция, телесен хабитус, съпътстващи заболявания и лекарства.

Практикуващите трябва да поддържат високо ниво на подозрение за хронична токсичност при пациенти, използващи дигоксин, особено при жени, при тези с бъбречно увреждане и при по-възрастни, немощни индивиди. Симптомите на токсичност на дигоксин могат да се появят при терапевтични концентрации в кръвта.

Специфични за дигоксин антитела могат да бъдат взети под внимание в някои случаи на токсичност; ако се използва, серумните нива на дигоксин след лечението не са полезни. Пациентите, които получават фрагмент от антитела срещу дигоксин, трябва да бъдат наблюдавани за промени в серумните нива на калий, нивото на креатинин, жизнените показатели, симптомите на сърдечна недостатъчност и резултатите от електрокардиографията.

Бележки под линия

Тази статия е рецензирана.

Cet article a fait l’objet d’une révision par des двойки.