1 Катедра по гастроентерология и хепатология, Медицински център Шеба, 52621 Тел-Хашомер, Израел

предизвикана

2 Катедра по вътрешни болести C, Медицински център Каплан, Еврейският университет в Йерусалим, 76100 Реховот, Израел

Резюме

Цитотоксичната химиотерапия удължава преживяемостта на пациенти с напреднали и метастатични тумори. Това обаче е нож с две остриета с много неблагоприятни ефекти. Тъй като черният дроб има богато кръвоснабдяване и играе активна роля в метаболизма на лекарствата, не е изненадващо, че може да има чернодробно увреждане, свързано с химиотерапията. В допълнение, радиоемболизацията може да засегне паренхима на нормален и циротичен черен дроб. Преглеждаме чернодробно увреждане, свързано с химиотерапия, при пациенти с колоректални чернодробни метастази, включително намаляване на химиотерапията и неоадювантна химиотерапия. Ние обсъждаме механизма на чернодробното увреждане, вторично за реактивните кислородни видове, и спектъра на чернодробното увреждане, включително стеатоза, стеатохепатит, чернодробно синусоидално увреждане и подчертаваме фармакогеномиката на такива чернодробни инсулти. Методите за намаляване и лечение на хепатотоксичността са обсъдени за специфични агенти, включително тамксифен и нововъведените насочени антитела.

1. Въведение

2. Свързана с химиотерапия чернодробна травма при пациенти с колоректални метастази в черния дроб

3. Механизъм

Счита се, че механизмът на химиотерапевтично увредено чернодробно увреждане е вторичен при производството на реактивни кислородни видове (ROS), предназначени да индуцират апоптоза на туморни клетки [12]. Преди се смяташе, че стеатозният черен дроб е най-податлив на увреждане, причинено от химиотерапия, поради нарушена регенеративна способност и анормален вроден имунитет [13–15].

4. Клинико-патологични режими на нараняване на черния дроб

4.1. Безалкохолна мастна чернодробна болест

Епидемията от затлъстяване, инсулинова резистентност и произтичащият от това метаболитен синдром доведоха до повишено разпространение на безалкохолни мастни чернодробни заболявания. Това се оценява на повече от 20% от пациентите, планирани за хепатектомия [16]. Стеатозният черен дроб е по-уязвим към нараняване от обща анестезия и исхемия/реперфузия [17]. Защитните механизми срещу оксидативен стрес са значително нарушени при стеатоза [18], а нарушената енергийна хомеостаза допълнително сенсибилизира стеатозния черен дроб към хирургически стрес [16]. Регенерацията се забавя в стеатотичния черен дроб [16, 19], в резултат на което се удължава чернодробната дисфункция [16].

4.2. Стеатоза

Ефектът на лека до умерена стеатоза без свързано възпаление върху следоперативния изход вероятно ще бъде малък. Kooby и колеги [20] установяват, че при пациенти със стеатоза, претърпели голяма чернодробна резекция, стеатозата е свързана с усложнения, свързани с инфекция, но не и с големи усложнения или следоперативна смъртност. Въпреки това, много пациенти със стеатоза имат и други съпътстващи заболявания, като затлъстяване и диабет, които могат да увеличат риска от усложнения. В проучване на пациенти с тежка хепатектомия, пациентите със стеатоза са имали повишена кръвозагуба, повече следоперативни усложнения и по-дълъг среден престой в отделение за интензивно лечение на пациент в сравнение със съвпадащи контролни пациенти със здрав черен дроб [21]. Флуороурацил (5-FU), който остава гръбнакът на съвременната химиотерапия, е свързан с развитието на стеатоза. Докладите показват развитието на стеатоза при 30 до 47% от пациентите след терапия с 5-FU, въпреки че някои промени могат да бъдат обратими [22–24].

4.3. Стеатохепатит

Иринотекан е ясно свързан със стеатохепатит, с честота от 20,2%, наблюдавана при пациенти, приемащи това лекарство, в сравнение с 4,4% при тези, които не са на химиотерапия [25–27]. Този ефект се засилва от изходното затлъстяване [28]. Стеатохепатит е установен при 24,6% при тези с ИТМ 25 kg/m 2 или повече, на които е бил прилаган иринотекан, но само 12,1% при пациенти, лекувани с иринотекан с ИТМ по-малко от 25 kg/m 2 [26]. Стеатохепатитът увеличава риска от чернодробна недостатъчност [28, 29] и следоперативни усложнения [18] след голяма хепатектомия. Преди всичко поради ефекта си върху регенерацията, стеатохепатитът се свързва и с повишена обща следоперативна смъртност [26]. Съобщава се за почти 10-кратно увеличена 90-дневна смъртност след хепатектомия при пациенти със стеатохепатит (смъртност 14,7% срещу 1,6%) с шест пъти по-висок риск от смърт от следоперативна чернодробна недостатъчност (5,8% срещу 0,8%) [26] ]. Голяма чернодробна резекция вероятно трябва да се избягва при пациенти с известен стеатохепатит, както и иринотекан при пациенти с известна стеатоза или стеатохепатит, при които се планира голяма чернодробна резекция.

4.4. Чернодробно синусоидално нараняване

5. Фармакогеномика

Все по-често се признава, че фармакогеномиката може да играе ключова роля за определяне на чувствителността на индивида към токсичните ефекти на химиотерапията. Наскоро рандомизирано проучване показа, че пациентите, на които е приложена доза иринотекан, модифицирана въз основа на ензимната активност на CYP3A, са намалили индивидуалната фармакокинетична вариабилност за иринотекан и неговия активен метаболит, SN-38, и намалена честота на тежка неутропения [39]. SN-38 също се инактивира чрез глюкурониране, което се метаболизира от ензима UGT1A1. Полиморфизмът в промотора на гена, кодиращ UGT1A1, води до по-ниски нива на SN-38 глюкурониране, което води до по-лоша диария и неутропения, свързани с иринотекан [40]. По същия начин токсичността на оксалиплатин се влияе от мутации в гени, участващи в възстановяването на увреждане на ДНК и конюгирането на неговите метаболити с глутатион [41].

6. Диагностика

CT е най-широко използваната образна техника за изследване на CRC метастази в черния дроб и е полезна за откриване на умерена до тежка стеатоза (съдържание на чернодробни мазнини над 30%) [42]. ЯМР е по-точен от неконтрастна КТ при диагностицирането на стеатоза, особено при пациенти с ИТМ от 30 kg/m 2 или повече [43]. Наличните техники за изобразяване обаче не могат да разграничат стеатохепатита от стеатозата или да идентифицират синусоидално увреждане. Биопсията е окончателният метод за диагностика на химиотерапевтично увреждане на черния дроб. Някои изследователи се застъпват за поставяне на лапароскопия за визуално изследване и вземане на проби от чернодробен паренхим преди извършване на чернодробна резекция [8]. Този подход обаче може да бъде трудно приложим в рутинната клинична практика.

7. Профилактика и лечение

8. Безалкохолен стеатохепатит, причинен от тамоксифен и нараняване, причинено от други хормонални агенти

Анастрозол е селективен инхибитор на ароматазата, одобрен за лечение на рак на гърдата, чувствителен към хормон след менопауза. Съобщени са малко случаи на остър хепатит, възникващи по време на лечението с анастрозол [59, 60]. В един доклад [60] чернодробната биопсия разкрива дифузна некроза на чернодробните клетки в ацинарна зона 3, предпочитаното място на повечето метаболизиращи изоензими P450. Тези открития са съвместими с метаболитно медиирано хепатоцелуларно увреждане на черния дроб. Генетичният полиморфизъм на всеки ензим, участващ в детоксикацията на лекарството, може да причини натрупване на родителското лекарство или неговите метаболити, предразполагащо към индуцирана от анастрозол чернодробна токсичност. Параметрите на чернодробната функция бързо се подобряват след отнемане на лекарството в съобщените случаи.

9. Хепатотоксичност на специфично насочени антитела

9.1. Лапатиниб-индуциран хепатит

Лапатиниб е инхибитор на тирозин киназите на рецептор на човешки епидермален растежен фактор тип 2 (HER2) и рецептор на епидермален растежен фактор тип 1. Редица проучвания показват, че лапатиниб има клинична активност при пациенти с HER2-позитивен рак на гърдата, със значителна намаляване на риска от прогресия на заболяването [61]. При проучване във фаза II чернодробната токсичност от степен 3 и 4 е била необичайна след еднократно приложение на лапатиниб [61]. В един доклад [62] жени с напреднал рак на гърдата, които са били лекувани с лапатиниб в продължение на 14 дни, са развили тежък хепатит. Чернодробната биопсия показва портална към портална и портална към централна мостова некроза, огнища на тежък кръвоизлив и хепатоцелуларно отпадане около центролобуларните области. Еозинофилен инфилтрат се наблюдава в много портални пространства. Всички тези открития са в съответствие с индуцирания от лекарства хепатит. Билирубинът и чернодробните ензими се нормализираха в рамките на три месеца след спирането на лапатиниб. Неотдавнашно проучване [63] установи и потвърди връзките между свързаното с лапатиниб увреждане на черния дроб и силно корелиращите алели от клас II на МНС HLA-DQA1 * 02: 01, DRB1 * 07: 01, и DQB1 * 02: 02 плюс SNP в същия геномен локус, TNXB (rs12153855).

9.2. Възпалителна хепатотоксичност на терапията с антитела CTLA-4

Цитотоксичният Т-лимфоцитен (CTLA-4) рецептор свързва молекули от семейството B7, което води до потискане на Т-клетките. Специфични антитела CTLA-4 индуцират неограничено активиране на Т-клетките. Лечението с антитела CTLA-4 ипилимумаб и тремелимумаб е одобрено за метастатичен меланом [64]. Може да възникне уникален набор от нежелани ефекти, наречени имунозависими нежелани събития. Те включват обриви и колит, обикновено леки до умерени. Съобщават се и за по-редки прояви като хипофизит, хепатит, панкреатит, иридоциклит, лимфаденопатия, невропатии и нефрит [64]. Имунна хепатотоксичност се наблюдава при 3% до 9% от пациентите, получаващи антитела срещу CTLA-4 [65, 66], проявяващо се като асимптоматично повишаване на аминотрансферазите и билирубина, въпреки че някои пациенти също са имали треска и неразположение. Може да се види кола маска и намаляваща картина. Биопсиите показаха дифузен Т-клетъчен инфилтрат, съответстващ на имунния хепатит. Препоръчва се при хепатотоксичност от 3 до 4 степен да се използват високи дози интравенозни глюкокортикостероиди. Ако състоянието продължава, може да се обмисли и имуносупресорна терапия с микофенолат мофетил. Инфликсимаб, поради потенциала му за хепатотоксичност, трябва да се избягва при тази настройка [64].

10. Радиационно-индуцирана чернодробна болест

10.1. Нараняване на черния дроб от външно лъчево лъчение
10.2. Радиоемболизационно нараняване на черния дроб

11. Резюме и Outlook

Нараняването на черния дроб, вторично при цитотоксичната химиотерапия, както и новите молекулярно насочени и биологични агенти е един от най-сериозните неблагоприятни ефекти от противораковото лечение. Увреждането на черния дроб може да приеме различни клинични и хистологични форми, които в повечето случаи са специфични за нарушителя. Не само хепатотоксичността може да завърши с чернодробна недостатъчност и смърт, но може да доведе и до отлагане на планираното лечение или да усложни чернодробната резекция с лечебно намерение. Нашите знания за вредните ефекти на химиотерапевтичните лекарства и иновативното лъчелечение далеч не са пълни. Трябва да запълним тази празнина чрез няколко метода, например, използвайки основни лабораторни методи върху животински модели на чернодробно увреждане, предизвикано от химиотерапия и многоцентрова регистрация на всички случаи на хепатотоксичност, които включват подробни клинични и лабораторни данни за всеки отделен случай. И накрая, трябва да започнем проучвания за режимите за предотвратяване или смекчаване на увреждането на черния дроб. Хепатолозите и онколозите трябва да си сътрудничат тясно в тази недооценена тема.

Препратки