Резюме

Въведение

Затлъстяването е един от малкото модифицируеми рискови фактори за рак на гърдата и е обект на обширни изследвания (1). Сред жените в пременопауза високият индекс на телесна маса (ИТМ) и други показатели за затлъстяване са свързани с намален риск от рак на гърдата. Това явление вероятно е резултат от повишена честота на ановулаторни цикли, които водят до по-ниски нива на серумен естрадиол и прогестерон сред младите затлъстели жени (2). При жените в постменопауза циркулиращите естрогени се получават главно от екстрагландуларна ароматизация на плазмения андростендион до естрон в мастната тъкан. По този начин, производството на естроген при жени в менопауза е пряко свързано с телесното тегло (3). Затлъстяването също е свързано с намалено производство на глобулин, свързващ половите хормони и увеличени пропорции на свободни и свързани с албумин естрогени, което води до по-биологично активен естроген в циркулацията.

маса

Хормонозаместителната терапия (ХЗТ) осигурява екзогенен източник на циркулиращи хормони при жени в менопауза. Рискът от рак на гърдата е по-висок сред жените, които приемат ХЗТ (особено комбинацията от естроген плюс прогестерон), отколкото при жени, които не приемат хормони както в наблюдателни проучвания (4, 5), така и в клинично изпитване (6). Освен това е доказано, че употребата на ХЗТ променя връзката между телесното тегло и риска от рак на гърдата в постменопауза. Статистическото взаимодействие между употребата на ХЗТ и ИТМ за риска от рак на гърдата в постменопауза е демонстрирано за първи път в кохортно проучване от Huang et al. (7). Повечето последващи проучвания подкрепят тези констатации (4, 8, 9, 10), въпреки че три големи проучвания не са наблюдавали статистически значимо взаимодействие между употребата на ХЗТ и ИТМ (11, 12, 13) въпреки известно затихване на положителната връзка сред жените, които са докладвали Използване на ХЗТ.

Проучването за превенция на рака (CPS) -II Хранителна кохорта е достатъчно голямо, за да изследва риска от рак на гърдата, свързан с ИТМ и наддаване на тегло поотделно сред жените, приемащи ХЗТ и тези, които не използват ХЗТ. Нашият анализ изследва риска от инцидент на рак на гърдата във връзка с отчетения ИТМ на възраст 18 години, ИТМ през 1992 г. (до 7 години преди диагнозата рак на гърдата) и наддаване на тегло между тези два периода от време сред 62 756 жени в постменопауза.

Материали и методи

Проучете кохорта.

Жените в този анализ са взети от 97 786 жени, участвали в CPS-II Nhrition Cohort, проспективно проучване на честотата и смъртността от рак сред мъжете и жените в Съединените щати, създадено през 1992 г., както е описано подробно другаде (14). Хранителната кохорта е подгрупа от .21,2 милиона участници в CPS-II, проспективно проучване на смъртността от рак, създадено от Американското раково общество през 1982 г. Участниците в Хранителната кохорта са наети от първоначални членове на кохортата на CPS-II, пребиваващи в 21 държави и са били на възраст 50–74 години през 1992 г. Участниците са попълнили изпратен самостоятелно въпросник, включващ оценка на диетата с честота на хранене и информация за демографски, медицински, поведенчески, екологични и професионални фактори. Проследяващи въпросници бяха изпратени на всички живи членове на кохортата от септември 1997 г. до август 1999 г. и отново от септември 1999 г. до август 2001 г. за актуализиране на информацията за експозицията и за установяване на новодиагностицирани ракови заболявания. Процентът на отговорите и на двата последващи въпросника (след множество изпращания) беше най-малко 90%.

Изключихме от анализа жени, които са загубени за проследяване от изходното ниво през 1992 г. до 31 август 1999 г. (n = 4 394). Също така изключихме участниците, които съобщават за преобладаващ рак на гърдата или друг рак в началото, с изключение на немеланомния кожен рак (n = 11 908) или които не са посочили менопаузалния си статус (n = 646) или са били преди или в перименопаузата (n = 4 451) в 1992. Изключихме участниците с екстремни стойности за височина, тегло или ИТМ (тези под 0,1 процентила и над 99,9 процентила) или с неизвестна височина или тегло (n = 3,294). Също така изключихме жени, които съобщават за нетна загуба на тегло> 5 паунда от 18-годишна възраст (n = 3 829), тъй като връзката между рака на гърдата и загубата на тегло може да бъде много по-различна, отколкото при наддаване на тегло. И накрая, изключихме жени, които съобщават за употреба на ХЗТ, но не са посочили вида на употреба, и жени, които са имали липсващи или невалидни отговори на употребата на ХЗТ (n = 6,485). След всички изключения, крайната аналитична кохорта се състоеше от 62 756 жени в постменопауза, които са били без рак на изходно ниво през 1992 г. и които са имали пълна информация за ръст, тегло и употреба на ХЗТ. Повечето участници са бели (98%), на средна възраст или възрастни хора (средна възраст 62,7 ± 6,1 години) и образовани (31% завършили колеж).

Установяване на случай.

Документирахме 1934 инцидентни случая на рак на гърдата, диагностицирани между записването през 1992 г. и 31 август 1999 г. От тях 1761 бяха идентифицирани чрез самоотчет на последващия въпросник 1997–1999 г. или последващ въпросник 1999–2001 г. и впоследствие проверени чрез получаване на медицински досиета или чрез свързване с държавни регистри, когато не могат да бъдат получени пълни медицински досиета (14). Бяха включени и осемдесет самоотчетени случая, за които не може да бъде получена медицинска проверка, тъй като предишна работа, свързваща членовете на кохорта с държавните регистри за рак, показва, че способността на нашите респонденти да докладват точно предишна диагноза рак е висока (чувствителност = 0,93, специфичност> 0,99 за доклад за рак; Реф. 15). Допълнителни 59 жени, идентифицирани с помощта на Националния индекс на смъртта (16), за които свидетелството за смърт посочва рака на гърдата като основна или основна причина за смъртта (Международна класификация на болестите, Девета ревизия, кодове 174.0–174.9) са включени като смъртни случаи с интервал. Впоследствие бяха потвърдени четиридесет и четири от 59 смъртни случая с интервал. И накрая, 34 случая на рак на гърдата не са докладвани като рак на гърдата, но са идентифицирани по време на потвърждаването на друг докладван рак.

Антропометрични мерки.

На изходния въпросник през 1992 г. участниците бяха помолени да докладват своя ръст, текущо тегло и тегло на възраст 18 години. ИТМ се изчислява като тегло в килограми, разделено на квадрата на височината в метри (kg/m 2). Използвахме различни категории за ИТМ на възраст 18 години и ИТМ през 1992 г. ИТМ на възраст 18 години беше категоризиран в 2. ИТМ през 1992 г. е категоризиран в 2. Общата промяна на теглото за възрастни (от 18 години до 1992 г.) се изчислява от отчетеното тегло на възраст 18 години и текущото тегло на изходния въпросник за 1992 г. и се категоризира като поддържане на теглото (-5 до 5 паунда; референтната категория) или наддаване на тегло от 6–10, 11–20, 21–30, 31–40, 41–50, 51–60, 61–70 и> 70 паунда.

Използване на ХЗТ.

Във въпросника на изходното ниво жените бяха попитани: „Използвали ли сте някога женски хормони (различни от орални контрацептиви) за облекчаване на симптомите на менопаузата, нередовни периоди или профилактика на заболявания като загуба на костна маса?“ Впоследствие жените, отговорили с „да“, бяха попитани за настоящата употреба, вида и продължителността на най-дълго използвания хормон и вида и продължителността на хормона, използван най-скоро. Видовете хормони включват перорални, пластири и вагинални препарати. Определя се използването както на естроген, така и на комбинирани естроген и прогестерон. Въпреки това, само естроген и комбинирани потребители на естроген и прогестерон бяха комбинирани в този анализ, тъй като оценките на коефициента на съотношение (RR) за ИТМ и наддаване на тегло бяха сходни в двете групи.

Статистически анализ.

Изчислихме коригирани възрастови нива на заболеваемост от рак на гърдата за категории ИТМ и наддаване на тегло, стандартизирани към възрастовото разпределение на жените в CPS-II Nutrition Cohort.

Използвано е моделиране на пропорционални опасности на Кокс, за да се изследва връзката на ИТМ и наддаването на тегло с честотата на рака на гърдата, като същевременно се коригира един за друг и за други потенциални рискови фактори. Всички модели са били стратифицирани на възраст от една година при записване. Потенциалните смутители, включени в многовариантните модели, са възрастта в менархе (⇓. В сравнение с жените, които поддържат теглото си в зряла възраст, тези с най-голямо наддаване на тегло имат малко по-нисък ИТМ на възраст 18 години, по-ранна възраст при менопауза и по-малко физическа активност. Над една- половината от жените, наддали> 60 килограма в зряла възраст, съобщават, че правят това Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Стандартизирани възрастови характеристики на базата на общото наддаване на тегло (възраст от 18 години до 1992 г.) в изследване за превенция на рака-II Кохорта от проучване на храненето, 1992–1999

Таблица 2 ⇓ показва стандартизирани за възрастта проценти и RR за инцидентен рак на гърдата по ИТМ през 1992 г., стратифицирани по статус на ХЗТ. Сред жените с нормално тегло (ИТМ 2) стандартизираните по възраст нива на рак на гърдата са по-високи при настоящите потребители на ХЗТ, отколкото при не-ХЗТ. Стандартизираните за възрастта проценти се увеличават сред не-ХЗТ потребители с увеличаване на ИТМ, а ИТМ е силно свързан с повишена честота на рак на гърдата в постменопауза при контролиране на множество рискови фактори и липса на други експозиции, свързани с теглото (P за тенденция Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Коефициенти на честота (RR) на заболеваемостта от рак на гърдата според неотдавнашния индекс на телесна маса (ИТМ) през 1992 г., стратифициран чрез използване на хормонозаместителна терапия (ХЗТ) през 1992 г. в Проучването за превенция на рака-II Nhorition Cohort, 1992–1999

Общото наддаване на тегло при възрастни от 18 години до 1992 г. е по-силно свързано с риска от рак на гърдата (Таблица 3) ⇓, отколкото наскоро ИТМ (Таблица 2) ⇓. Както при ИТМ, положителната връзка се наблюдава само при жени, които не използват ХЗТ. Освен това връзката между наддаването на тегло при възрастни и риска от рак на гърдата остава статистически значима при анализи, контролиращи текущия ИТМ сред потребители, които не са ХЗТ (Таблица 3) ⇓. Повишаването на теглото от 21-30 паунда е свързано с приблизително 40% увеличение на честотата (RR = 1,42, 95% доверителен интервал 1,10-1,83) и рискът е удвоен при жените, наддаващи> 70 паунда по време на зряла възраст, в сравнение с жените с ≤5 колебания в килограмите в теглото си от 18-годишна възраст. Повишаването на теглото при възрастни не е свързано с повишен риск от рак на гърдата сред жените, използващи ХЗТ на изходно ниво, нито има предположения за намален риск (P за тенденция = 0,53, Таблица 3 ⇓). Сред жените, които са наддали ≤ 20 паунда в зряла възраст, стандартизираните по възраст проценти са значително по-високи при настоящите потребители на ХЗТ, отколкото при не употребяващите, отразяващи повишения риск от рак на гърдата, свързан с ХЗТ сред по-слабите жени (9) .

Коефициенти на честота (RR) на заболеваемостта от рак на гърдата според наддаване на тегло от 18 години до 1992 г., стратифицирана чрез използване на хормонозаместителна терапия (ХЗТ) през 1992 г. в Проучване за превенция на рака-II Nhorition Cohort, 1992–1999

Не установихме обща връзка на ИТМ на възраст 18 години и рак на гърдата в постменопауза при многовариантно адаптирани модели (P за тенденция = 0,83). Честотата е сходна между жените с ИТМ на възраст 18 години ≥27,0 kg/m 2 и тези с ИТМ на възраст 18 години между 18,5 и 20,0 kg/m 2 (RR 0,95; 95% доверителен интервал 0,67–1,35). Включването на наддаване на тегло при възрастни в многомерния модел не променя оценките на RR. Също така изследвахме дали неблагоприятният ефект от общото наддаване на тегло при жени от 18 години до 1992 г. върху риска от рак на гърдата в постменопауза се повлиява от ИТМ на възраст 18 години. В стратифициран анализ, общото наддаване на тегло при възрастни сред не-ХЗТ повишава риска от рак на гърдата в постменопауза, независимо от ИТМ на възраст 18 години (данните не са показани).

С изключение на употребата на ХЗТ, не открихме статистически значими взаимодействия между общото наддаване на тегло и други ковариати, включени в нашите многовариантни модели. Също така не наблюдаваме доказателства за промяна на ефекта от достигната възраст.

Дискусия

В това голямо проспективно проучване общото наддаване на тегло при възрастни е силно свързано с честотата на рака на гърдата при жени в постменопауза, които не са приемали ХЗТ. Сред жените, използващи ХЗТ, не открихме повишен риск, свързан с наддаване на тегло при възрастни. След отчитане на наддаването на тегло, нито скорошният ИТМ, нито ИТМ на възраст 18 години прогнозират риск.

Повечето (1, 4, 7, 8, 9, 10), но не всички (11, 12, 13) предишни проучвания са установили, че употребата на ХЗТ променя ефекта на телесното тегло върху риска от рак на гърдата. Нашите резултати са тясно успоредни с наскоро публикуваните от Наблюдателното проучване на Инициативата за здравето на жените (8) и от голямо популационно проучване за контрол на случаите (10), което също демонстрира силна модификация на ефекта на връзката между рака на гърдата и размера на тялото чрез използване на ХЗТ. В тези две проучвания рискът от рак на гърдата беше ясно повишен само сред никога не употребяващите ХЗТ с висок ИТМ за възрастни и наддаване на тегло. За разлика от това, две други неотдавнашни проучвания, едно голямо популационно проучване на случая-контрол (12) и едно кохортно проучване (11), не наблюдават статистически значимо взаимодействие между теглото или ИТМ и употребата на ХЗТ върху риска от рак на гърдата, въпреки че рискът е отслабен сред потребителите на хормони и в двете проучвания.

Това, че връзката между наддаването на тегло и рака на гърдата в повечето проучвания е ограничена до жени, които нямат екзогенен източник на хормони, предполага, че затлъстяването увеличава изцяло риска от рак на гърдата чрез своите естрогенни ефекти. Слабите жени, които не използват ХЗТ, имат най-ниските нива на циркулиращи естрогени и най-ниския риск от рак на гърдата. При потребителите на ХЗТ както слабите, така и тежките жени имат високи нива на циркулиращи естрогени поради тяхното използване на ХЗТ; на този фон естрогенният ефект на затлъстяването е незабележим и не увеличава допълнително риска.

В нашето проучване ИТМ, докладван на изходно ниво, е силно корелиран с общото наддаване на тегло при възрастни (r = 0,82). Въпреки тази висока корелация, наддаването на тегло при възрастни е много по-силен предиктор за риска от рак на гърдата, отколкото ИТМ, когато двете променливи са едновременно включени в модела на регресия. ИТМ отразява както чистата телесна маса, така и мастната, докато наддаването на тегло през целия живот на възрастните отразява предимно натрупването на периферна мастна тъкан. По този начин наддаването на тегло може да бъде по-точна мярка за съответната експозиция (напр. Мастна), отколкото ИТМ. Други проучвания, които са изследвали както наддаване на тегло при възрастни, така и ИТМ на възрастни в същата популация на изследване, са установили, че наддаването на тегло е еквивалентно (12, 20) или по-силно (7, 21, 22, 23) предиктор за риска от рак на гърдата в постменопауза, отколкото скорошния ИТМ . Въпреки това, поне едно проучване съобщава, че скорошният ИТМ е по-силен предиктор за риска от рак на гърдата в постменопауза, отколкото наддаването на тегло при възрастни, когато и двете са включени в регресионния модел (8) .

Не очаквахме да открием намаляващ риск от рак на гърдата с увеличаване на ИТМ сред жените, които в момента използват ХЗТ, въпреки че това не е напълно в противоречие с предишни проучвания (8, 10). Като се има предвид, че не сме наблюдавали подобна връзка с наддаването на тегло при възрастни, предполагаме, че това откритие може да се дължи на случайност.

Въпреки че в повечето проспективни проучвания (7, 8, 13, 24, 25) се наблюдава умерено намаляване на риска от рак на гърдата в постменопауза при затлъстяване (7, 8, 13, 24, 25), не установихме връзка между ИТМ на възраст 18 години и постменопаузален рак на гърдата. Въпреки че нямахме достатъчно сила да изследваме ефектите от затлъстяването на възраст 18 години (0,5% имаха ИТМ> 30 kg/m 2 на възраст 18 години), не видяхме повишен или намален риск от рак на гърдата в постменопауза при жените с ИТМ> 27 kg/m 2 на възраст 18 години.

Основната сила на това проучване е неговият голям, перспективен дизайн, който ни дава възможност да изследваме настоящите потребители на ХЗТ отделно от потребителите с адекватна статистическа мощ. Основното ограничение на нашето проучване е разчитането на самоотчетени ръст и тегло само за два периода от време, които обхващат средно 45 години. Серийните измервания на теглото от няколко други точки в зряла възраст биха засилили това проучване. По-специално, информацията за теглото при менопаузата би ни позволила да изследваме ефектите от над- и постменопаузалното наддаване на тегло върху риска от рак на гърдата.

В обобщение, употребата на ХЗТ и натрупването на мастна тъкан са два важни фактора, допринасящи за риска от рак на гърдата в постменопауза. В нашето проучване връзката между наддаването на тегло при възрастни и риска от рак на гърдата е ограничена до жени, които в момента не приемат ХЗТ, а наддаването на тегло при възрастни е по-силен предиктор за риск от ИТМ. Тези данни подчертават значението на отделното изследване на рисковите фактори за рак на гърдата чрез използване на ХЗТ, тъй като ефектът на други рискови фактори, особено тези, които действат по естрогенни пътища, може да бъде отслабен или скрит сред жените, приемащи ХЗТ.