Резюме

Целите на това проучване бяха да се оцени ефикасността и поносимостта на високи дози силденафил като спасителна терапия за пациенти, рефрактерни на максималната препоръчителна доза силденафил. Изследвани са 54 пациенти с пълна оценка на хронична еректилна недостатъчност (ЕД), които преди това не са успели да отговорят на домашно изпитване на силденафил (100 mg) с ерекции, подходящи за полов акт. Всеки мъж е бил лекуван у дома със силденафил с нарастващи дози до 200 mg, докато не се появи или максимален отговор, или непоносими нежелани ефекти. Еректилната функция е определена количествено, като се използва домейнът на еректилната функция на Международния индекс за еректилна функция (IIEF) преди лечение, със силденафил 100 mg и с максимална доза силденафил и глобален въпрос за ефикасност след 4 седмици лечение.

Средната възраст на изследваната група е 59,6 ± 11,2 години. 13/54 (24%) са имали артериогенна ЕД, 16/54 (30%) са имали смесена васкулогенна ЕД, 9/54 (17%) са имали кавернозна вено-оклузивна дисфункция, 11/54 (20%) са имали пострадикална ретропубисна простатектомия ЕД и 5/54 (9%) са имали психогенна ЕД. 13/54 (24,1%) са отговорили на силденафил при средна максимална доза от 200 mg, 4/13 са необходими 150 mg и 9/13 са необходими 200 mg. 41/54 (76%) не успяха да отговорят на силденафил. Средният резултат за въпрос 3 и 4 за IIEF е 1,5 и 1,4 на изходно ниво, 2,2 и 1,9 със силденафил 100 mg, 2,8 и 2,5 със силденафил 150 mg и 3,0 и 2,9 със силденафил 200 mg, съответно. След 4 седмици лечението се счита за подобрило тяхната ерекция съответно с 37%, 46,3% и 68% от пациентите със силденафил 100 mg, 150 mg и 200 mg. 34/54 (63%) съобщават за нежелани ефекти с максимална доза силденафил, включващи главоболие (19), зачервяване на лицето (32), диспепсия (14), назална конгестия (11), световъртеж (5) и зрителни нарушения (5). 4/13 (31%) отговорили отказали да продължат лечението поради неблагоприятни ефекти.

В заключение, силденафил в дози до 200 mg е ефективна терапия за спасяване на 24,1% от предишните неотговорили на силденафил, но е ограничен от значително по-висока честота на нежелани реакции и 31% скорост на прекратяване на лечението.

Въведение

Еректилната дисфункция (ЕД) е невъзможността да се постигне и поддържа ерекция с достатъчна твърдост за задоволителен полов акт. 1 Епидемиологични проучвания, основани на общността, показват, че сексуалната дисфункция, особено ED, е често срещано разстройство при пациентите и е свързано с намалено качество на живот. 2,3,4,5

Силденафил цитрат (Viagra TM, Pfizer, UK), мощен, конкурентен фосфодиестераза тип 5 изоензим (PDE-5) инхибитор, е първото перорално лекарство, което демонстрира значителна и надеждна ефикасност при повечето пациенти с ЕД. 6 След активиране на пътя на азотния оксид/cGMP чрез сексуална възбуда, инхибирането на PDE-5 изоензима от силденафил води до повишени телесни нива на cGMP и увеличена ерекция на пениса. 7 Силденафил изглежда ефективен при възстановяване на еректилната функция и подобряване на успеваемостта при полов акт при широк кръг пациенти, включително тези с хипертония, диабет, увреждане на гръбначния мозък, други съпътстващи медицински състояния и при тези пациенти, приемащи голямо разнообразие от съпътстващи лекарства. Неговата ефикасност изглежда свързана с степента и тежестта на ЕД, със значително намалена ефикасност, демонстрирана при пациенти с тежка васкулогенна ЕД, диабетна ЕД и пострадикална ЕД. 6,8,9,11

Джароу и др съобщава за степен на отговор на силденафил от 65%, значително подобрение в качеството на живот и 35% честота на нежелани ефекти. 9 Virag съобщава за подобни резултати с 60% степен на отговор и 26,75% честота на нежелани ефекти. 10 Макмахон и др съобщава за подобен процент на отговор от 67,5%, но по-висока честота на нежелани ефекти от 53,6%. 11 Тези автори съобщават за подобна степен на ефикасност, но по-висока честота на нежелани ефекти в сравнение с тази, съобщена от Проучвателната група на Sildenafil. 6

Максималната доза силденафил, препоръчана от производителя, е 100 mg. Проучване е предназначено за проспективен преглед на група пациенти с хронична ЕД, неповлияващи се от силденафил 100 mg, които са били лекувани в домашни условия с дози силденафил над препоръчваната максимална доза (150 mg и 200 mg). Ефикасността на лечението, безопасността и толерантността са оценени с помощта на серийни интервюта с лекар и самостоятелно прилаган от пациента въпросник IIEF.

Материали и методи

Всеки мъж е бил лекуван у дома с ескалиращи дози силденафил цитрат (100 mg, 150 mg и 200 mg), взети 1 час преди планираната сексуална активност, докато се появи или максимален отговор, или непоносими нежелани ефекти. Първичната крайна точка за ефикасност е отговорът на въпросите 3 и 4 на домейна на еректилната функция на Международния индекс на еректилната функция (IIEF) след изпитване на всяка доза силденафил. Вторичната крайна точка за ефикасност беше отговорът на въпроса за глобална оценка „Подобрило ли е това лечение вашите ерекции?“ След 4 седмично лечение.

Резултатите бяха анализирани с помощта на стандартен статистически анализ, включително описателна статистика и студентски т-тест.

Резултати

Петдесет и четирима пациенти с хронична ЕД и средна възраст 59,6 ± 11,2 години са били включени в проучваната група. Етиологията на ED е била психогенна при 5 пациенти (9%), артериогенна при 13 пациенти (24%), кавернозна вено-оклузивна дисфункция (CVOD) при 9 пациенти (17%), MVED при 16 пациенти (30%) и пострадикална ретропубисна простатектомия ЕД при 11 пациенти (20%). Средната продължителност на ED е 16,6 месеца (диапазон 4–32). Двадесет и четири пациенти са имали захарен диабет, 27 са имали хипертония, 26 са имали дислипидемия и 20 пушени цигари. Два или повече съдови рискови фактора са налице при 46 пациенти (Таблица 1).

Ерекции с достатъчна твърдост и продължителност за задоволителен полов акт са настъпили при 13 пациенти (24,1%) при средна максимална доза от 200 mg. Четирима пациенти (7,4%) се нуждаят от 150 mg и включват 2 пациенти с психогенна ЕД и 2 пациенти с артериогенна ЕД. Останалите 9 пациенти (16,7%) се нуждаят от 200 mg и включват 2 пациенти с психогенна ЕД, 3 пациенти с артериогенна ЕД, 2 пациенти с кавернозна вено-оклузивна дисфункция и 2 пациенти с пострадикална ЕД. Девет от 13-те пациенти (69%), които са отговорили, са избрали да продължат терапията със силденафил. Като цяло, високата доза силденафил е ефективна при 4 от 5 пациенти (80%) с психогенна ЕД и 9 от 49 пациенти (18,4%) с органична ЕД (Таблица 2). От 11 пациенти с пострадикална простатектомия ЕД, 2 пациенти са претърпели двустранна щадяща нервите радикална ретро-срамна простатектомия (NSRRP), а един е бил подложен на едностранна процедура, а останалите - не щадящи нервите процедури. Средният интервал между операцията и лечението е 5,2 месеца. Високите дози силденафил са ефективни при 1 мъж, лекуван с двустранен NSRRP и при 1 мъж, лекуван с едностранно NSRRP.

Средните отговори на въпроси 3 и 4 от домейна на еректилната функция на IIEF, основната крайна точка, са 1,5 и 1,4 на изходно ниво, 2,2 и 1,9 със силденафил 100 mg, 2,8 и 2,5 със силденафил 150 mg и 3,0 и 2,9 със силденафил 200 mg. Средният резултат за Q3 и Q4 за силденафил е статистически по-добър от изходното ниво, като цяло, във всички етиологични групи и при всички дози (P Фигура 1

високи

Отговор на IIEF еректилен функционален домейн Q3 на изходно ниво, силденафил 100 mg и силденафил 200 mg.

Отговор на IIEF еректилен функционален домейн Q4 на изходно ниво, силденафил 100 mg и силденафил 200 mg.

Средни отговори на глобален въпрос за оценка (GAQ) със силденафил 100 mg, 150 mg и 200 mg.

Тежестта на нежеланите ефекти е оценена като лека при 51,2%, умерена при 31,4% и тежка при 17,4% от страдащите (Таблица 3). Респондентите на силденафил съобщават за подобна честота и тежест на нежеланите ефекти (61,5%) като тези, които не са отговорили (63,4%). Четирима (31,0%) от отговорилите на силденафил не са били подготвени да продължат лечението със силденафил поради непоносими неблагоприятни ефекти, които включват диспепсия (3), зачервяване на лицето (4), главоболие (3) и световъртеж (1). Три от тези 4 пациенти са избрали допълнително лечение с интракавернозна инжекция (ICI), а на един е имплантирана надуваема пенисна протеза.

Дискусия

Признанието, че притокът на кръв в кавернозните тела се регулира от тонуса на гладките мускули на съдовете и че този тонус може да бъде фармакологично променен с различни средства, се счита за един от най-значимите постижения в лечението на ЕД. Първоначалната терапия за ЕД в идеалния случай трябва да се определя от етиологията, но също така и въз основа на доказателства, в зависимост от фактори като ефективност на лечението, неблагоприятни ефекти, приемане от пациента и партньора, психологически ефект, обратимост и цена. Идеалното лечение на ЕД трябва да бъде лесно за приемане, неинвазивно, безболезнено, да има висок процент на успех и да причинява малко незначителни странични ефекти. 12 От наличните в момента възможности за лечение, силденафил отговаря най-точно на тези критерии. Понастоящем по-голямата част от страдащите от ЕД избират орална терапия като лечение от първа линия и им се предписва силденафил, единственият наличен в момента PDE5 инхибитор.

По-голямата част от 30–35% от страдащите от ЕД, които не реагират на максималната препоръчителна доза силденафил (100 mg), са избрали ICI терапия като терапия от втора линия. Шабсиг и др съобщава, че терапията с алпростадил може да се използва ефективно и безопасно при пациенти, които се провалят при първоначална терапия със силденафил. При 67 пациенти, които не са отговорили задоволително на силденафил, алпростадилът ICI е довел до значително подобрение на въпроси 3 и 4 от домена на еректилната функция на инвентара на IIEF при съответно 60 (89,6%) и 57 (85,1%) пациенти. 16 Комбинираната терапия със силденафил и ICI по-рано е била докладвана като ефективна терапия за спасяване на неотговорили на силденафил. Двадесет и девет от 61 пациенти (47,5%), които не са реагирали на монотерапия със силденафил, са отговорили на комбинирана терапия със силденафил (100 mg) и Trimix ICI с ерекция, подходяща за полов акт. 14 Явно ICI, въпреки че липсва очевидната привлекателност на перорално лекарство, остава един от основните елементи в армаментариума за лечение на ED.

Нежеланите ефекти се съобщават по-често от участниците в това проучване, отколкото от участниците в по-ранните проучвания, въпреки че профилът на тежестта на нежеланите ефекти е сходен. 6,8,9,20 Главоболието, зачервяване на лицето, запушване на носа и диспепсия остават най-честите нежелани ефекти. По-високата честота на съобщените нежелани ефекти в това проучване ясно се свързва с по-високата използвана доза силденафил. Неблагоприятните ефекти отразяват фармакологичното действие на силденафил като PDE-5 инхибитор и слаб PDE-6 инхибитор. От особен интерес е фактът, че 31% от отговорилите на силденафил не са били подготвени да продължат лечението със силденафил поради непоносими неблагоприятни ефекти. Това значително контрастира с това, което се съобщава по-рано (2,6% и 9%). 6,11 Това е, обаче, по-малко от докладваната степен на отпадане на алпростадил ICI от 37%. 21 Като такава, ролята на терапията за спасяване с високи дози е ограничена от приемането от пациентите на по-висока честота на нежелани ефекти.

Това проучване съобщава за липса на основни сърдечно-съдови неблагоприятни ефекти, свързани с приема на високи дози силденафил, потвърждаващи преди това докладвания отличен профил на безопасност на силденафил. Доказан е и повишен риск от развитие на коронарна артериална болест и миокарден инфаркт при пациенти, страдащи от ЕД. Няколко изследователи съобщават за връзка между атеросклеротична коронарна артериална болест (CAD) и ED. Това не е изненадващо, тъй като повечето пациенти с ЕД имат васкулогенна ЕД поради атеросклероза на хипогастрично-кавернозната ос. Освен това и двете клинични единици споделят едни и същи рискови фактори, включително пушене на цигари, хипертония, хиперлипидемия и захарен диабет. Честотата на остър миокарден инфаркт и сърдечна смърт в това проучване надвишава тази, съобщена в общата общност. 22.

Заключение

Силденафил е ефективно лечение на ЕД в широк кръг от етиологии. Като първото ефективно перорално лечение на ЕД, силденафил ясно привлича пациентите, търсещи първоначално лечение. Това проучване показва, че 24,1% от страдащите от ЕД, които не реагират на силденафил при препоръчаната от производителя максимална доза, ще реагират на по-висока доза от лекарството. Отговорът им обаче е ограничен от значително по-висока честота на нежелани ефекти. Тези нежелани реакции, въпреки че са предимно леки, са свързани с 31% степен на прекратяване на лечението.

Препратки

Конференция за консенсус на NIH. Импотентност, Панел за разработване на консенсус на NIH относно импотентността ДЖАМА 1983; 270: 83–90.

Laumann EO, Paik A, Rosen RC. Сексуална дисфункция в САЩ: разпространение и предиктори ДЖАМА 1999; 281: 537–544.

Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay JB. Импотентността и нейните медицински и психосоциални корелати: резултати от изследването на мъжете в Масачузетс за стареене J Urol 1994; 151: 54–61.

Bortolotti A, Parazzini F, Colli E, Landoni M. Епидемиологията на еректилната дисфункция и нейните рискови фактори Int J Androl 1997; 20.: 323–334.

Jonler M, Moon T, Brannan W, Stone NN, Heisey D, Bruskewitz RC. Ефектът на възрастта, етническата принадлежност и географското местоположение върху импотентността и качеството на живот Br J Urol 1995; 75: 651–655.

Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, Rosen RC, Steers WD, Wicker PA. Перорален силденафил при лечение на еректилна дисфункция New Engl J Med 1998; 338: 1397–1404.

Boolell M и др. Силденафил: перорално активен тип 5 цикличен GMP-специфичен инхибитор на фосфодиестеразата за лечение на еректилна дисфункция на пениса Int J Impot Res 1996; 8: 47–52.

Dinsmore WW, Hodges M, Hargreaves C, Osterloh JH, Smith MD, Rosen RC. Силденафил цитрат (Виагра) при еректилна дисфункция: почти нормализация при мъже с широкоспектърна еректилна дисфункция в сравнение със здрави контролни субекти, съчетани с възрастта Урология 1999; 53: 800–805.

Jarow JP, Burnett AL, Geringer AM. Клинична ефикасност на силденафил цитрат въз основа на етиологията и отговора на предходното лечение J Urol 1999; 162: 722–725.

Virag R. Показания и ранни резултати от силденафил (Виагра) при еректилна дисфункция Урология 1999; 54: 1073–1077.

McMahon CG, Samali R, Johnson H. Ефикасност, безопасност и приемане от пациента на силденафил цитрат като лечение за еректилна дисфункция J Urol 2000; 164: 1192–1196.

Ханаш К.А. Сравнителни резултати от целенасочена терапия за еректилна дисфункция J Urol 1997; 157: 2135–2138.

Управлява WD и др. Силденафил (Виагра) е ефективен при лечението на тежка еректилна дисфункция при: Сборник от втората среща на Европейското общество за изследване на импотентността, Мадрид Int J Impot Res 1998; 10: S49.

McMahon CG, Samali R, Johnston HM. Лечение на интракорпорални инжекции, които не са отговорили със силденафил самостоятелно или в комбинация с полиагентни интракорпорални инжекции J Urol 1999; 162: (6) 1992–1997.

Shabsigh R. Ефикасността на силденафил (Viagra TM) не се влияе от етиологията на еректилната дисфункция Int J Impot Res 1998; 10: S32.

Shabsigh R, Padma-Nathan H, Gittleman M, McMurray J, Kaufman J, Goldstein I. Интракавернозният алпростадил алфадекс (EDEX TM/VIRIDAL TM) е ефективен и безопасен при пациенти с еректилна дисфункция след отказ на силденафил (Виагра) Урология 2000; 55: (4) 477–480.

Съвместен клиничен преглед за NDA-20-985 - Силденафил за мъжка импотентност. Проучване 148–106 22 януари 1999 г. стр. 126–130.

Lowentritt BH и др. Силденафил цитрат след радикална ретропубисна простатектомия J Urol 1999; 162: (5) 1614–1617.

Hong EK, Lepor H, McCullough AR. Удовлетвореност на пациента от времето със силденафил за еректилна дисфункция (ED) след щадяща нервите радикална ретропубисна простатектомия (RRP) Int J Impot Res 1999; 11.: (Suppl 1) S15 – S22.

Morales A, Gingell C, Collins M, Wicker PA, Osterloh IH. Клинична безопасност на пероралния силденафил цитрат при лечението на еректилна дисфункция Int J Impot Res 1998; 10: 69–74.

Porst HJ. Обосновката за простагландин Е1 при еректилна недостатъчност: Проучване на световния опит Урол 1996; 155: 802–815.

Anderson KM, Odell PM, Wilson PW, Kannel WB. Профили на риска от сърдечно-съдови заболявания Am Heart J 1991; 121: 293–298.

Anderson M, Nicholson B, Louie E, Mulhall JP. Анализ на васкулогенната еректилна дисфункция като предиктор за окултно сърдечно заболяване: J Urol 1998; 159: 30.

Matsuzawa I, Kondo Y, Horiuchi K, Akimoto M, Yokohama H. Сърдечна оценка с помощта на бягаща пътека за пациенти с ЕД преди лечение със силденафил цитрат Int J Impot Res 2001; 13: (Suppl 1) S72.

Kawanishi Y и др. Исхемична болест на сърцето при пациенти с еректилна дисфункция Int J Impot Res 2001; 13: (Suppl 1) S76.

O'Kane PD, Jackson G. Еректилна дисфункция: има ли тиха обструктивна болест на коронарните артерии? Int J Clin Pract 2001; 55: 219–220.

Cheitlin MD, Hutter AM Jr, Brindis RG, Ganz P, Kaul S, Russell RO Jr, Zusman RM. ACC/AHA документ за консенсус на експерта. Употреба на силденафил (Виагра) при пациенти със сърдечно-съдови заболявания J Am Coll Cardiol 1999; 33: 273–282.