Д-р Бернд Шнабъл е практикуващ лекар и доцент в Калифорнийския университет в Сан Диего. Неговите изследвания се фокусират върху клетъчните и молекулярните механизми, които допринасят за хронично чернодробно заболяване.

Д-р Бернд Шнабъл е практикуващ лекар и доцент в Калифорнийския университет в Сан Диего. Неговите изследвания се фокусират върху клетъчните и молекулярните механизми, които допринасят за хронично чернодробно заболяване.

микробиота

Д-р Бернд Шнабъл от Калифорнийския университет, Сан Диего, САЩ

„Херметичната хипотеза на червата“ за чернодробно заболяване е идеята, че бактериите, преминаващи от стомашно-чревния тракт към извънчеревните участъци, могат да допринесат за появата и прогресирането на заболяването. Но ролята на микробиотата не е напълно включена в тази дългогодишна хипотеза.

В неотдавнашен преглед, наречен „Чревната микробиота и чернодробната болест“, Schnabl и Llorente описват най-новите идеи за това как чревната микробиота допринася за чернодробни заболявания. Данните от лабораторията на Schnabl и други сочат, че продуктите, генерирани от метаболитни дейности на микробите, както и взаимодействията между микробите и гостоприемника, влияят върху чувствителността на болестта.

Schnabl разговаря с редактори на GMFH по тази тема.

Какво знаем за чревните бактерии и чернодробните заболявания?

От много дълго време знаем, че съществува така наречената ос на червата и черния дроб.

Съобщено е преди почти 30 години, че пациентите с чернодробни заболявания имат промени в бактериалния състав на червата. Например, пациенти с хронична злоупотреба с алкохол или алкохолно чернодробно заболяване имат чревен бактериален свръхрастеж, особено в тънките черва. Това беше публикувано през 1984 г. и резултатите бяха открити с помощта на редовни културни техники на аспирати от тънките черва.

В днешно време знаем, че пациентите с неалкохолна мастна чернодробна болест [NAFLD] и неалкохолен стеатохепатит [NASH], който често се свързва със затлъстяването, имат промени в своята микробиота. Промените се характеризират не само с чревен бактериален свръхрастеж, но има и промени в бактериалния състав. С напредването на нашата технология и особено с по-новите техники за секвениране можем да различим определени модели на бактериални промени в червата. Пациентите със специфични чернодробни заболявания имат определени промени в своя микробиом или микробен състав в червата, което също се нарича чревна дисбиоза.

Какво е вашето разбиране за това как „течащите черва“ (увреждане на чревната бариера) допринасят за чернодробни заболявания?

Пациентите с чернодробно заболяване имат този синдром на спукан черва. Това е публикувано преди почти 20 години: ако определени несмилаеми маркерни молекули се прилагат перорално на пациенти с чернодробно заболяване, те пасивно абсорбират тези маркери в по-висока степен от нормалния здрав човек.

Изтичането на червата се причинява от увреждане на бариерата на червата, което позволява на пациентите пасивно да абсорбират тези маркери молекули. Пациентите не само абсорбират екзогенно прилагани маркери, но също така и продукти и токсини, получени от чревни бактерии. Бактериалните продукти като липополизахариди (LPS) могат да се транслоцират от лумена на червата в кръвта.

Понастоящем черният дроб е първият орган, който среща всички тези токсични бактериални продукти, тъй като черният дроб е много плътно свързан с червата чрез порталната циркулация. Цялата венозна кръв, идваща от червата, достига черния дроб чрез порталната циркулация. Черният дроб се сблъсква с увеличени количества микробни продукти в условията на пропускане на червата.

Ако транслокацията на бактериални продукти и токсини бъде блокирана или неутрализирана при животните, чернодробните заболявания могат да бъдат предотвратени. Имаме различни методи за постигане на това. Първо, можем да използваме абсорбиращи се антибиотици, които намаляват количеството на чревните бактерии. Впоследствие се предлагат по-малко бактериални продукти, които вече могат да се транслоцират в черния дроб и да се кръвоснабдяват системно. Второ, стабилизирането на чревната бариера ще предотврати чернодробни заболявания. Трето, ако използваме генетично модифицирана мишка, която не е в състояние да разпознае или усети тези бактериални продукти, тя също е устойчива на чернодробни заболявания.

Кои са обещаващите терапии, които биха могли да възникнат при изучаване на микробиотата при чернодробни заболявания?

Мисля, че все още не сме там, за да използваме нови терапии като стандартна грижа в рутинната клинична практика, но има различни и обещаващи подходи, които се изследват активно в клиничните изпитвания.

Наскоро имаше публикация за пробиотиците. Пробиотиците са „добрите“ бактерии и те се оказаха много полезни в предклинични животински модели. Публикуваното проучване е плацебо-контролирано проучване с Lactobacillus rhamnosus GG, който е много често срещан бактериален пробиотичен щам. Изследователският екип използва Lactobacillus rhamnosus GG при пациенти с цироза, която е краен стадий на чернодробно заболяване. Пробиотиците обръщат промени в микробния състав в червата (дисбиоза) и намаляват системните нива на LPS при пациенти с цироза.

Съществува обща загриженост дали пробиотичните бактерии - живи организми - могат да имат неблагоприятни ефекти при пациенти с цироза и да причинят явни инфекции в условията на течаща черва. Авторите на това проучване обаче успяха да покажат, че лактобацилите изглеждат много безопасни при тази популация пациенти с цироза.

Това е много добър пример за полезните ефекти на пробиотиците: те възстановяват чревната дисбиоза, стабилизират чревната бариера и стабилизирането на чревната бариера ще понижи системните нива на транслоцирани микробни продукти като LPS. Проучването не беше достатъчно дълго, за да се види дали има и подобрение в клиничната тежест и преживяемост на тези пациенти с чернодробна цироза.

Какви са следващите стъпки в напредването на пробиотичните лечения?

Преди това действително да стане стандарт за грижи, констатациите трябва да бъдат потвърдени в по-големи и по-дълги клинични проучвания. Пациентите с цироза имат много висока смъртност в краткосрочен план. В крайна сметка трябва да покажем, че пробиотиците подобряват клиничния ход и увеличават преживяемостта на пациенти с краен стадий на чернодробно заболяване.

Как би било възможно в бъдеще да персонализираме лечението на пациенти с чернодробни заболявания?

След като микробиомът на по-големите пациентски кохорти бъде секвениран, можем да свържем определени модели на микробиомен състав с клинични симптоми и резултати от заболяването. Пациентите с различен състав на микробиота могат да бъдат третирани по различен начин. Това е идеята за персонализираната медицина, използваща прецизен микробиомен подход.

Това обаче изисква не само да определим състава на чревния микробиом, но също така се нуждаем от повече информация за чернодробните заболявания, чревни, системни и чернодробни възпаления, прогнози и т.н. Цялата тази концепция ще ни позволи да разделим популациите от пациенти в различни категории и след това да ги лекувате индивидуално. Това ще бъде много добър и полезен подход за в бъдеще. Някои пациенти могат да се възползват от насочването на микробиома, докато други се нуждаят от различни терапевтични подходи.

Като изследовател в тази област променяли ли сте някакви аспекти на вашата клинична практика?

Много по-малко се двоумя да използвам, например, не абсорбиращи се антибиотици върху лактулоза при пациенти с цироза и чернодробна енцефалопатия. Имаме много добри предклинични данни, които предполагат, че намаляването на чревната бактериална тежест може да има някаква клинична полза за чернодробните заболявания. По този начин, не абсорбиращите се антибиотици могат не само да подобрят чернодробната енцефалопатия при пациенти с краен стадий на чернодробно заболяване, но чернодробното заболяване може да се подобри едновременно. Това обаче трябва да бъде оценено в по-големи клинични проучвания.

Препратки:

Llorente C & Schnabl B. (2015) Чревната микробиота и чернодробна болест. Клетъчна и молекулярна гастроентерология и хепатология DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jcmgh.2015.04.003

Това интервю е редактирано за яснота и продължителност.