вестник

Това е статия с отворен достъп, разпространявана при условията на лиценза за нетърговско признание Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by- nc/4.0), която позволява неограничено нетърговско използване, разпространение и възпроизвеждане във всякакъв вид средно, при условие че оригиналната творба е правилно цитирана.

За да се оцени степента на конверсия от монотерапия с кломифен цитрат (CC) към комбинирана терапия CC + анастрозол (AZ) при мъже с хипогонадално въздействие и предикторите, свързани с започването на AZ.

Ретроспективен преглед на записи от хипогонадни мъже, лекувани с CC в един център за плодовитост, е извършен от 2013 до 2018 г. Възраст на пациента, индекс на телесна маса (ИТМ), кръвно налягане и репродуктивни хормони са получени на изходно ниво. Затлъстяването се определя като ИТМ ≥30 kg/m 2. Използвани са модели на пропорционални опасности на Cox за идентифициране на предиктори за преминаване към комбинирана терапия CC + AZ.

Включени са общо 318 мъже на CC. Медианата (интерквартилен диапазон) е 34 години (30–39 години) и пациентите са проследени за медиана от 9 месеца (4–17 месеца). От тях 97 (30,5%) са започнали лечение с CC + AZ. Тези пациенти са имали по-висок изходен ИТМ и естрадиол, които при многовариационна регресия са били значими предиктори за преминаване към CC + AZ терапия. Праг от 18,5 pg/ml за изходен естрадиол осигури най-висока точност за прогнозиране на добавянето на AZ след коригиране на изходния ИТМ и общите нива на тестостерон.

В нашата практика, след монотерапия с CC, 30% от мъжете са инициирани с CC + AZ. Затлъстяването (ИТМ> 30 kg/m 2) и изходното ниво на естрадиол> 18,5 pg/ml могат да предскажат преминаването към комбинирана терапия с добавяне на AZ. Тази информация може да се използва за консултиране на пациенти и също така да помогне за идентифициране на пациенти, които могат да започнат комбинирана терапия предварително.

Мъжкият хипогонадизъм обикновено засяга възрастните мъже; ниските нива на тестостерон обаче се диагностицират при 3% до 8% от мъжете на възраст от 20 до 45 години [1]. Алтернативи на терапията с тестостерон могат да се използват за лечение на хипогонадизъм, като същевременно се запазва плодовитостта при по-младите мъже [2]. За тази цел обикновено се използват селективни модулатори на естрогенните рецептори като кломифен цитрат (CC) и инхибитори на ароматазата (AI) като анастрозол (AZ), както и човешки хорион гонадотропин [3, 4].

Първоначално разработен за лечение на женско безплодие, CC блокира естрогенната обратна връзка и увеличава производството на гонадотропин в хипоталамуса и хипофизата. При мъжете това може да стимулира ендогенното производство на тестостерон [5] и в САЩ се съобщава за нарастващо разпространение на употребата на CC при мъжете [6]. Нарастващите данни показват, че CC е безопасна и ефективна за лечение на хипогонадизъм, особено при млади мъже [4, 5]. Лечението с CC обаче може да доведе до повишаване на нивата на естрадиол, което може да изисква добавяне на AI при някои пациенти [7, 8, 9, 10].

Честотата на хиперестрогенемията и факторите, предсказващи необходимостта от терапия с AI в условията на монотерапия с CC, са неизвестни. Затлъстяването е рисков фактор за хипогонадизъм [11] и CC успешно се използва за повишаване нивата на тестостерон при затлъстели мъже, но нивата на естроген също се увеличават [7, 12]. Въпреки че връзката между затлъстяването и повишените нива на естрадиол изглежда интуитивна предвид наличието на ароматаза в мастната тъкан, доказателствата са противоречиви в проучванията [13]. Като се има предвид, че голяма част от младите хипогонадни мъже също са с наднормено тегло, съществува разлика в знанията във връзката между затлъстяването и нивата на естрадиол, както и как тези нива реагират на CC терапия при затлъстели мъже.

Ние предположихме, че затлъстяването и стойностите на хормоните на изходно ниво могат да се използват за идентифициране на пациентите, които ще се нуждаят от терапия с ИИ след започване на лечението с CC. Ние имахме за цел да проучим скоростта на започване на комбинирана терапия CC + AZ в нашата практика и също така да идентифицираме предикторите за тази промяна в кохортата от млади мъже, лекувани от хипогонадизъм.

Ретроспективно идентифицирахме всички пациенти, които са посетили нашата клиника по фертилитет и са били предписани CC за мъжки хипогонадизъм от 2013 до 2018 г. Критериите за изключване включват: (1) история на нарушения на половите хромозоми, (2) скорошно лечение с екзогенен тестостерон или хормонална терапия и ) липса на последващи действия след започване на CC. Всички пациенти са били преглеждани и лекувани от един-единствено обучен уролог с опит в мъжкото безплодие.

Получени са данни за възрастта на пациента, индекса на телесна маса (ИТМ) и систоличното кръвно налягане (SBP) на изходно ниво. След започване на CC бяха извлечени следните лабораторни стойности: лутеинизиращ хормон, фоликулостимулиращ хормон, общ тестостерон (TT), бионаличен тестостерон (BT), естрадиол, глобулин, свързващ половите хормони (SHBG), албумин и тестостерон към естрадиол (T/E ) съотношение. Всички нива на хормоните се основават на ранните сутрешни тегления на кръв. Прегледани са последващи записи, за да се идентифицират пациенти, които са преминали на комбинирана терапия с AZ. За всеки пациент се записва времето от първоначалната поръчка за CC до започване на AZ или последното проследяване на CC.

Хипогонадизмът се дефинира като наличие на ТТ 3]. Изходните хипогонадни симптоми и сексуалната функция бяха оценени с помощта на валидираните въпросници за дефицит на андроген при възрастни мъже (ADAM) и инвентаризация на сексуалното здраве за мъже (SHIM), съответно. За хипогонаден симптом се счита всяко от следните: (i) положителен въпросник за ADAM (отговор „да“ на въпроси за намалено либидо [Q1] или еректилна дисфункция [Q7] или други три въпроса); (ii) еректилна дисфункция като SHIM резултат 14]. Биохимичната хиперестрогенемия се определя като естрадиол> 50 pg/ml или съотношение Т/Е 2 .

2. Протокол за лечение и проследяване

Дозата на CC варира от 25 до 100 mg дневно или през ден и се титрира въз основа на клиничния и хормонален отговор на пациентите към лечението; 68% и 23% от пациентите са започнали съответно с 50 mg през ден и 50 mg дневно. AZ се добавя към CC за биохимична хиперестрогенемия +/- хиперестрогенемични симптоми като зачервяване, гинекомастия или чувствителност на гърдите/зърната. AZ обикновено започва с 1 mg един до три пъти седмично и се титрира въз основа на клиничен и биохимичен отговор.

Обикновено базираме честотата на началната си доза на тежестта на симптомите, ИТМ на пациента, нивата на тестостерон и BT, когато са налични, и ще обмислим увеличаване на дозата, ако BT е 6 месеца. За пациенти на AZ, костната плътност се оценява само ако пациентите са получавали лечение за> 12 месеца.

3. Статистически анализ

Стойностите са представени като медиана (25–75-и персентил интерквартилен диапазон [IQR]), средна стойност ± стандартно отклонение или средна стойност ± стандартна грешка според случая. За сравняване на изходните характеристики и стойностите на хормоните между двете групи са използвани независим пробен t-тест или тест на Wilcoxon rank-sum. Скатерни графики, корелация на Пиърсън и криволинейна корелация (квадратично прилягане) бяха използвани за изследване на връзките между изходните ИТМ и стойностите на хормоните. Промените в стойностите на хормоните от изходното ниво до последното проследяване преди започване на AZ (за групата с комбинирана терапия) или до последното проследяване на CC (за групата за монотерапия с CC) бяха изчислени и представени като средни промени (95% доверителен интервал [CI]). Използва се t-тест с двойна проба за сравняване на промените от изходното ниво във всяка група. Използва се независим t-тест за сравняване на средните хормонални промени между двете групи.

Регресионният анализ на Кокс е използван за изследване на връзките между изходните променливи като предиктори и добавянето на AZ към монотерапията на CC като резултат. Отчитат се коефициенти на риск (HR) с 95% CI от едно- и многомерни модели. За мултивариативни анализи е използван подход на множествена импутация за адресиране на данни за липсващи хормони. Разработен е модел с много променливи, като се избират променливите с р 0.1 като ниво на значимост за премахване от модела).

Анализът на работната крива на зависимия от времето приемник [15] е използван за идентифициране на праговото ниво на естрадиол и предсказване на BMI за започване на AZ в рамките на 24 месеца след стартиране на CC с най-висока точност. Оптималният праг е избран въз основа на най-високия индекс на Youden и площта под кривата (AUC) [16, 17].

Анализът на оцеляването и кривите на Kaplan – Meier бяха използвани за графики на разликите в резултата въз основа на категорични предиктори за затлъстяване и изчисленото изходно ниво на естрадиол. Тъй като броят на пациентите и събитията са били малки след 24 месеца проследяване, за пресмятане на по-добри оценки е използван пресечен анализ на преживяемостта след 24 месеца. Бяха разработени както некоректирани, така и коригирани (за възрастта, ИТМ, SBP, изходен ТТ, естрадиол и албумин) криви на Kaplan – Meier.

4. Декларация за етика

Протоколът за изследване е одобрен от Институционалния съвет за преглед (IRB) на Университета в Юта (IRB # 00073166). Не е необходимо информирано съгласие, предвид ретроспективния дизайн и използване на база данни, съответстваща на Закона за здравно осигуряване на преносимост и отчетност.

Включихме 318 мъже, които първоначално бяха започнали в CC. Изходните кохортни характеристики и хормоналните стойности са обобщени в таблица 1. Средната възраст (IQR) при първото посещение е била 34 години (30–39 години) и пациентите са били проследявани за медиана от 9 месеца (4–17 месеца). Изходният ИТМ корелира положително с изходното ниво на естрадиол и отрицателно корелира с TT, BT, съотношението T/E и нивата на албумин. Корелацията между ИТМ и SHBG е криволинейна с отрицателна корелация за ИТМ 2 (Приложение Фиг. 1).

Като цяло, 29 пациенти (9,1%) са имали странични ефекти, докато са били в CC, включително промени в настроението/раздразнителност (n = 12; 3,8%), умора (n = 4; 1,3%), парадоксален ТТ отговор (n = 4, 1,3%), асимптоматично увеличение на хематокрита> 54% (n = 4, 1,3%), главоболие (n = 3; 0,9%) и намалено либидо/еректилна дисфункция (n = 2, 0,6%). Деветдесет и седем пациенти (30,5%) са добавили AZ към режима си с медиана от 2 месеца (1–4 месеца) след започване на CC. Нито един от пациентите не е имал биохимична хиперестрогенемия (естрадиол> 50 pg/ml) на изходно ниво. Като цяло 50% от всички пациенти са били със затлъстяване и процентът на затлъстяване е бил по-висок при тези, които са преминали към комбинирана терапия (65% срещу. 43%, p Таблица 1). И двете групи пациенти са имали значително повишаване на нивата на TT, BT и естрадиол при лечение на CC. Пациентите, които са започнали комбинирана терапия, са имали по-голямо увеличение на нивата на естрадиол преди започване на AZ в сравнение с пациентите, които са останали на монотерапия с CC (средно увеличение на естрадиола от 40,6 срещу. 18,0 pg/ml, p Таблица 2).

При еднопроменлив анализ, по-високите нива на ИТМ и естрадиол и по-ниските нива на ТТ и албумин на изходно ниво бяха значими предиктори за започване на AZ. След въвеждане на изходната възраст BMI, SBP, TT, естрадиол и албумин в мултипроменлив модел на регресия на Cox, само ИТМ, TT и естрадиол останаха в крайния модел с изходен ИТМ (HR = 1,04, 95% CI = 1,01–1,07, p = 0,003) и изходен естрадиол (HR = 1,05, 95% CI = 1,02–1,08, p 2 за изходен ИТМ осигуряват най-висока точност за прогнозиране на добавянето на AZ след корекция за изходен естрадиол и TT (AUC = 0,70, 95% CI = 0.63–0.78) (Допълнение Фиг. 2). Тъй като този праг беше близък до широко приетия граничен индекс на ИТМ от 30 kg/m 2 за затлъстяване, ние избрахме да категоризираме BMI на 30 kg/m 2. Фиг. 1 изобразява суровите и коригирани криви на Kaplan – Meier за изходно затлъстяване и естрадиол ≥18,5 pg/ml за прогнозиране на преминаването към комбинирана терапия.В коригирания модел затлъстяването и изходното ниво на естрадиол≥18,5 pg/ml са свързани с 1,7 пъти (95% CI = 1,1–2,8) и 2,6 пъти (95% CI = 1,6–4,3) увеличава вероятността за комбинирана терапия съответно в рамките на 24 месеца след започване на CC.

Таблица 3 обобщава 6-, 12- и 24-месечната вероятност за добавяне на AZ към монотерапия с CC според изходното затлъстяване и състоянието на естрадиола. При пациенти със затлъстяване и с изходен естрадиол ≥ 18,5 pg/ml, 51% са преминали към комбинирана терапия в рамките на 6 месеца и процентът се е увеличил до 75% в рамките на 24 месеца (Таблица 3).

Това проучване показва, че приблизително 30% от мъжете с хипогонада, които са започнали монотерапия с CC, ще се нуждаят от добавяне на AZ при средна продължителност на CC лечението от 2 месеца поради повишаване на нивата на естрадиол над горната граница на нормата. Затлъстяването и по-високите нива на естрадиол бяха идентифицирани като независими предиктори на тази промяна в лечението.

CC е безопасно и ефективно лечение за мъжки хипогонадизъм, особено при по-млади мъже и когато се желае запазване на плодовитостта. В рандомизирано контролирано проучване CC превъзхожда AZ при повишаване на нивата на тестостерон, въпреки че е свързано и с повишени нива на естрадиол (от 27,6 ± 0,9 до 50,0 ± 4,2 pg/ml за три месеца) [9]. Неотдавнашно плацебо-контролирано проучване върху мъже със затлъстяване също показа благоприятни ефекти на CC при повишаване на нивата на гонадотропини и тестостерон, както и подобрения в телесния състав; нивата на естрадиол обаче се повишават от 32,5 ± 12,6 на 89,4 ± 47,8 pg/ml в рамките на три месеца след започване на CC [7]. Тези открития показват, че лечението с CC, макар и ефективно за повишаване нивата на тестостерон, може да бъде свързано с нежелано повишаване на естрадиола и хиперестрогенемични симптоми [7, 8, 9, 10, 18, 19]. AI като AZ често се използват за коригиране на повишенията в нивата на естрадиол или ниските съотношения T/E, които могат да бъдат свързани с лечението на CC [20].

Затлъстяването има вредни ефекти върху фертилитета при мъжете и може да причини дисфункция на хипоталамо-хипофизарно-тестикуларната ос чрез ефектите на естрадиол, лептин и провъзпалителни цитокини [11]. Въпреки че специфичните ефекти на затлъстяването върху параметрите на спермата и мъжките репродуктивни хормони не са напълно дефинирани [13, 23], повишеният ИТМ е последователно свързан с по-ниските нива на тестостерон и SHBG [13]. Връзката между ИТМ и нивата на естрадиол обаче не е в съответствие между проучванията. В мета-анализ от 2010 г. само 4 от 10 от включените проучвания отчитат положителна корелация между ИТМ и естрадиол [13]; последващите проучвания обаче предполагат по-последователна връзка между по-висок BMI и по-ниско съотношение T/E [24, 25, 26]. Нашите резултати са в съответствие с тези констатации, тъй като установихме положителна корелация между изходните ИТМ и нивата на естрадиол, както и отрицателни корелации между ИТМ и тестостерон и T/E в нашата популация пациенти.

Естрогенът е необходим за оптимална репродуктивна функция на мъжа [27]. Сложната хомеостаза на естрадиол, тестостерон и ароматаза контролира нормалната сексуална функция и сперматогенезата. Мастната тъкан играе важна роля за периферната ароматизация и превръщането на андрогените в естроген при мъжете [28, 29]. По този начин положителната корелация между ИТМ и нивата на естрадиол е биологично правдоподобна [13]. В действителност обаче това взаимодействие е по-сложно, тъй като по-ниските нива на тестостерон при мъже със затлъстяване ограничават количеството субстрат на разположение на ароматазата и могат също така да намалят експресията на ароматаза в мастните тъкани като потенциален механизъм за отрицателна обратна връзка за запазване на нивата на тестостерон [11].

Както ниските, така и високите нива на естрадиол могат да бъдат свързани с намалено либидо [27] и относително излишък на естроген към тестостерон (напр., ниско съотношение Т/Е) е предложено като лечима ендокринопатия [29, 30]. По този начин употребата на AI извън етикета предоставя рационална възможност за смекчаване на вредните ефекти от високите нива на циркулиращ естрадиол, особено при мъже със затлъстяване. Нашите резултати показват, че както затлъстяването, така и нивата на естрадиол ≥18,5 pg/ml на изходно ниво са независими предиктори за неблагоприятни промени в съотношението на естрадиол или Т/Е след започване на CC. Забележително е, че изчисленият ни праг на ИТМ за прогнозиране на добавянето на AZ е много близък до общоприетия предел на ИТМ от 30 kg/m 2 за затлъстяване, което засилва спазването на общата дефиниция за затлъстяване за тази цел. Вярваме, че това предоставя важна информация на изходно ниво, за да се реши курсът на лечение и евентуално да се започне с комбинирана терапия при някои пациенти, за да се избегнат скокове в нивата на естрадиол.

Това проучване има редица силни страни и ограничения. Това е първият доклад за честотите и предикторите на комбинираната терапия при пациенти, започнали лечение с CC. Наличието на последователни изходни данни и последващи данни ни позволи да използваме всеки пациент като свой собствен контрол за оценка на хормоналните промени спрямо изходното ниво. Въпреки това ретроспективният дизайн, хомогенната популация от пациенти и разликите в клиничната практика ограничават външната валидност на нашите открития. Освен това ефектът от различните дозови режими и корекции върху хормоналните промени не може да бъде елиминиран; обаче, като се има предвид употребата на CC и AZ извън етикета, няма универсална препоръка за дозиране и честотата на лечението обикновено се съобразява с отговора на пациента и постигането на клинични и хормонални цели. И накрая, използвахме биохимична хиперестрогенемия като индикация за комбинирана терапия, което може да доведе до прекомерно лечение на някои пациенти, които все още не са развили хиперестрогенемични симптоми и може да надцени необходимостта от комбинирана терапия в нашата практика.

В нашата практика, след монотерапия с CC, приблизително 30% от мъжете се нуждаят от комбинирана терапия с CC + AZ за повишени нива на естрадиол. По-високите изходни ИТМ и нивата на естрадиол предсказват преминаването към комбинирана терапия. Затлъстелите пациенти с изходен естрадиол ≥18,5 pg/ml са по-склонни да се нуждаят от комбинирана терапия с 50%, изискващи AZ до една година и 75% до две години. Тези резултати могат да се използват за консултиране на пациенти и също така да помогнат за идентифицирането на пациенти, които могат да започнат комбинирана терапия предварително.

Допълнителни материали могат да бъдат намерени чрез https://doi.org/10.5534/wjmh.190160.

Скатерни графики, изобразяващи връзките между индекса на телесна маса (ИТМ) и нивата на хормоните на изходно ниво изходен ИТМ е снабден с криволинейна корелация с изходен SHBG с преход при около 40-45 kg/m 2. За BMI 2 BMI и SHBG са в отрицателна корелация (r = -0,2, p Щракнете тук, за да видите. (654K, pdf)

Криви на работната характеристика на зависимия от времето приемник (ROC) за прогнозиране на добавянето на анастрозол към терапията с кломифен на 24 месеца въз основа на (A) изходен естрадиол и (B) и индекс на телесна маса (BMI). (А) Оптимална гранична точка (след коригиране на изходния общ тестостерон и ИТМ) = 18,5 pg/ml; площ под кривата (AUC) = 0,73, 95% доверителен интервал (CI) = 0,66–0,80. (B) Оптимална гранична точка (след коригиране на изходния общ тестостерон и естрадиол) = 29,0 kg/m 2; AUC = 0,70, 95% CI = 0,63–0,78.

Резюмето на тази работа е представено на 113-та годишна среща на Американската урологична асоциация (AUA), 18-211 май 2018 г., Сан Франциско, Калифорния, САЩ.

Конфликт на интереси: Авторите нямат какво да разкриват.

Концептуализация: SK, JMH.

Куриране на данни: SK, NJA, PJC, JMH.

Официален анализ: SK, GJS.

Методология: SK, JMH, AWP.

Надзор: AWP, JMH.

Писане - оригинален проект: SK.

Писане - преглед и редактиране: SK, AWP, JMH.

Понастоящем данните, необходими за възпроизвеждане на тези констатации, не могат да бъдат споделяни, тъй като данните също са част от текущо проучване.