Свързани данни

Резюме

Затлъстяването, инсулиновата резистентност и захарният диабет тип 2 са признати като рискови фактори за развитие на сърдечна недостатъчност (1, 2). Как тези метаболитни нарушения влияят върху сърдечната функция? Предложихме, че метаболитните нарушения, свързани със затлъстяването и захарния диабет, намаляват способността на сърцето да превръща химическата в механична енергия, независимо от хипертонията и коронарната артериална болест (3, 4). Смята се, че дисбалансът между усвояването на миокарден субстрат и окислителния капацитет на мастните киселини в сърцето предизвиква липотоксичност, а именно натрупване на липидни странични продукти, които водят до вредни междинни продукти в кардиомиоцитите. Точният механизъм за липотоксичност обаче все още не е известен. Последователна констатация е, че миокардните триглицериди са повишени в сърцата на пациенти със затлъстяване или пациенти с диабет тип 2 (5, 6), което е свързано с нарушена диастолична функция на лявата камера (7).

променя

Генетично модифицирани модели на гризачи са широко използвани за изследване на патофизиологията на „липотоксичната кардиомиопатия“ (8). Увеличеният приток на липиди в сърцето (9, 10), намалената мобилизация на резервите на триацилглицерол (11) или увеличеният метаболизъм на мастните киселини (12–14) са свързани с метаболитни промени, които имитират тези на диабета, включително хипертрофия на сърцето и контрактилна дисфункция. Тези изследвания върху животни са довели до идентифициране на липидните молекули, които са потенциални виновници за нарушена сърдечна функция. Повишената зависимост на сърцето от β-окислението на мастни киселини води до повишено генериране на реактивни кислородни видове, което насърчава пероксидацията на липидите и променя митохондриалната функция (15, 16). В допълнение, вътреклетъчните наситени видове ацил-КоА, церамид и диацилглицерол, са свързани с промени в състава на мембраната, ендоплазмен стрес на ретикулума, променена липидна сигнализация и в крайна сметка апоптоза (17, 18). Тези липидни видове могат също да нарушат инсулиновата сигнализация чрез повишено сериново фосфорилиране на инсулиновия рецептор и инсулиновия рецепторен субстрат 1 и/или намалено сериново фосфорилиране на PKB/Akt (19, 20).

По-рано сме изследвали способността на сърцето да се адаптира към различни обезогенни диети, като хранеме плъховете Wistar с диета с ниско съдържание на мазнини/високо съдържание на въглехидрати, „западна“ диета или диета с високо съдържание на мазнини (10%, 45% или 60% калории от мазнини, съответно) до 48 седмици. Западната диета и диетите с високо съдържание на мазнини доведоха до подобно увеличение на наддаването на телесно тегло (+ 33%) в сравнение с диетата с ниско съдържание на мазнини/високо съдържание на въглехидрати. Въпреки че вентрикуларните тегла не се различават между групите, установихме, че сърдечната мощност значително намалява (измерена в изолираното работещо сърце) при продължително хранене със западната диета (29). Тази мярка за нарушена контрактилна функция е свързана с ограничено активиране на окислението на сърдечните мастни киселини и медиираното от мастни киселини безполезно циклиране (29). Предлагаме, че такъв модел на дългосрочна, индуцирана от диетата сърдечна недостатъчност може да бъде полезен за идентифициране на механизми на метаболитни промени, свързани с хората.

Целта на настоящото последващо проучване е да идентифицира и обясни причината (ите) за промени в сърдечния липиден състав, които са свързани с контрактилна дисфункция на сърцето в нашия модел на гризачи на диета, предизвикано от затлъстяване. По-специално, решихме да определим количествено съдържанието на миокарда на следните липотоксични кандидати в целия протокол за хранене: диацилглицерол, керамид, липиден пероксид и LCACoA видове. Контролните животни, хранени с диета с високо съдържание на мазнини или с ниско съдържание на мазнини/с високо съдържание на въглехидрати, позволяват дискриминация между адаптивни и неадаптивни промени. Нашите резултати показват, че синтезираните мазнини de novo, а не хранителните мазнини, може да са отговорни за дезадаптацията на сърцето към индуцирано затлъстяване.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ

Животни

Всички анализирани проби бяха възстановени от плъховете Wistar, използвани в предварително публикуваното ни проучване (29). Накратко, 6-седмични мъжки плъхове бяха настанени при контролирани условия (23 ± 1 ° C; 12-часов светлинен/12-часов тъмен цикъл). Плъховете се аклиматизират в продължение на 2 седмици при стандартна лабораторна храна, съдържаща 13,5% мазнини, 58% въглехидрати и 28,5% протеин като процент от общата енергия (Laboratory Rodent Diet 5001, Labdiet ®, Richmond, IN). След това плъховете се хранят ad libitum с диета с ниско съдържание на мазнини/високо съдържание на въглехидрати (10% мазнини, 70% въглехидрати, 20% протеини), западна диета (45% мазнини, 35% въглехидрати, 20% протеини) или диета с високо съдържание на мазнини (60% мазнини, 20% въглехидрати, 20% протеини) (Research Diets, New Brunswick, NJ; # D12450B, D12451 и D12492). Съставът на макроелементите и профилите на мастните киселини на диетите са дадени в маса 1 и Таблица 2, съответно. Плъховете са жертвани след 1 ден и 1 седмица (остър срок; AT); 4 и 8 седмици (краткосрочно; ST); 16 и 24 седмици (междинен срок; ИТ); или 32 и 48 седмици (дългосрочно; LT) по протоколите за хранене. Плазмата се възстановява по време на умъртвяването (6 ± 1,5 часа в тъмната фаза). Сърцата и черният дроб бяха премахнати, изплакнати без кръв и замразени, притиснати в течен азот. Всички процедури са одобрени от Комитета за хуманно отношение към животните към Здравния научен център на Университета на Тексас в Хюстън.