От Дерек Лоу, 21 август 2014 г.

защо

38 коментара за „Защо не бром?“

„Плодовите мухи умираха, когато бромът беше изваден от диетата им, но оцеляваше, когато бромът беше възстановен“. БРОМИНЪТ ВРЪЩА МЪРТВИТЕ ВЪРХУ ЖИВОТА!

Това е N от 1 ... Но имах случай, когато хлорът правеше чудеса на арената в сравнение с F. Br беше още по-добър - но Ames положително. CL стана кандидат за разработчици ...

Една от причините може да е, че бромът има тенденция към по-голяма степен на разтворимост, отколкото към хлора (съвпадение на молекулярни двойки). Ако печалбата в потентността в резултат на заместването на хлора с бром е по-малка от загубата на разтворимост (и влошаване на други характеристики на ADMET, тогава случаят за извършване на промяната е отслабен. Една ситуация, при която можем да очакваме относително голямо увеличение на потентността в резултат на заместването на хлора с бром е тогава, когато могат да се образуват халогенни връзки. Халогенните връзки са склонни да бъдат по-силни, когато халогенът е свързан с относително отнемащ електрона ароматен пръстен (например пиримидин) и халогенът е тежък.

Спомням си, че биолог на проекта се притеснява от токсичните последствия, т.е. бромизъм. Това обаче трябва да е свързано повече с бромидните соли, отколкото с бромоарените. Някой знае ли дали бромоарените могат да се метаболизират по начин, който освобождава бромиден йон?

Странична бележка: Какво ще кажете за BVO? Но пак - Mountain Dew не е наркотик ....

Това наистина се свежда до вашата толерантност към риска. Тежките халогени като бром и йод в лекарствата са свързани с фототоксичност, фотореактивност, образуване на реактивен метаболит и т.н., което може да доведе до проблеми с безопасността. Ако атом Cl ще ви даде до голяма степен същите свойства с по-нисък риск за безопасността, 99,5% от нас ще отидат с Cl.
Има обаче много примери, при които Br или I влизат в крайния кандидат за наркотик или дори в предлаганото на пазара лекарство. Майката на всички примери са тиреоидните рецепторни антагонисти и алостеричните MEK инхибитори. Това може да се направи, само въпрос на вас (и на вашата компания) за толерантност към риска.

Макар и рядко, Br на ароматен пръстен може да бъде изместен от горещ нуклеофил като тиол на цистеин (инипариб, PARP инхибитор на Sanofi е пример). Освен това, по време на екстензивен метаболизъм, наистина може да се образува реактивен междинен продукт, който може да направи наистина лесно изместването на Br, например хинонов метид.

Бързото търсене на DrugBank предполага, че има 12 одобрени лекарства, съдържащи бром (алкил и арил бромиди), само един от които е изтеглен от пазара. Те са за разнообразен набор от цели и болестни състояния. Хммм.

@ Sideline Chemist:
Когато говорите за антагонисти на щитовидните хормони, предполагам, че имате предвид амиодарон (който съдържа йод вместо бром), който е ефективно, но гадно лекарство, свързано с редица странични ефекти, които изглежда са по-свързани с изключително дългата половина живот и ниска разтворимост във вода (валежи в белите дробове, водещи до белодробна токсичност). Това може да е по-скоро отражение на високия log P на бром/йод, отколкото нещо присъщо на тези много хидрофобни халогени.

re: # 7 в случаите, когато ароматен бромид може да бъде изместен, ароматният хлорид или флуорид се изместват по-бързо.
Що се отнася до „ефективността на лигандите“, мисля, че повечето в този августовски форум ще разберат, че молекулното тегло е прокси за въртящи се връзки (които корелират по-добре с ADME) и Ar-Br не трябва да бъде по-лош от напр. Ar-F в това отношение.
Що се отнася до фототокса, знам, че Ar-I често е фотолабилен, но не съм го виждал с Ar-Br

Всеки знае колко силни са тези сулфилиминови връзки?

Възможно е ирационално, но може би защото като практикуващи органични химици виждаме как изглежда 5-годишна бутилка хлоробензол срещу 5-годишна бутилка бромобензен. Т.е. Недоверчиви сме към възприеманата нестабилност, която всъщност не е налице през целия живот на пост-производството на „наркотици“

Обсъждах точно този въпрос. Имам няколко бромоароматични вещества, които са значително по-добри от хлороароматичните, по отношение на активността в даден проект (както in vitro, така и in vivo).
Всички биолози са развълнувани и от доста време се опитвам да намеря нещо, което да работи по-добре от брома. CN, CF3, Me, OCF3, F, Cl, SO2Me и т.н., всички не го отрязват.
Може би и аз трябва да се развълнувам повече?
Защото всъщност нямам добър аргумент, освен „Не ми харесва външния вид“ и „MW е твърде висока“
Но клетките всъщност нямат масова спецификация, която да им каже какво да приемат.

Интересното е, че изображението на свързаната статия има калай като елемент от съществено значение за живота - не бях виждал това твърдение преди.

Имах ситуация, подобна на # 2 @schinderhannes. Бромирано съединение, с което бях свързан, отдавна щеше да бъде на пазара, ако не беше откритието на генетичен токсин.
Добър въпрос за преразглеждане.

За всички любители на тежките атоми: Бромът и йодът в групите CF2Br и CF2I са напълно неелектрофилни и действат като акцептори на електронни двойки - обратимо образуват силни комплекси с DABCO

Ароматната връзка C-Cl е по-силна от връзката C-Br с над 10 kcal/mol, така че мисля, че хлороароматите трябва да бъдат по-метаболитно стабилни.

Относно # 13, ако имате продуктивна халогенна връзка, включваща бром, единственото нещо, което да го замести и донесе още по-добър афинитет, би било йодиоароматично. (Вж. Напр. J Med Chem преглед на халогенното свързване от някъде през 2013 г.). Някак се съмнявам, че бихте се съгласили на това. 😉
Обратно към темата, не мисля, че има друга причина освен липофилността за избора на хлор пред бром. Може би с течение на времето медицинските химици ще станат по-малко уплашени от него, особено когато това води до подобрен афинитет.

Относно # 13, ако имате продуктивна халогенна връзка, включваща бром, единственото нещо, което да го замести и донесе още по-добър афинитет, би било йодиоароматично. (Вж. Напр. J Med Chem преглед на халогенното свързване от някъде през 2013 г.). Някак се съмнявам, че бихте се съгласили на това. 😉
Обратно към темата, не мисля, че има друга причина освен липофилността за избора на хлор пред бром. Може би с течение на времето медицинските химици ще се страхуват по-малко от него, особено когато това води до подобрен афинитет.

Относно # 13, ако имате продуктивна халогенна връзка, включваща бром, единственото нещо, което да го замени и донесе още по-добър афинитет, би било йодиоароматично. (Вж. Напр. J Med Chem преглед на халогенното свързване от някъде през 2013 г.). Някак се съмнявам, че бихте се съгласили на това. 😉
Обратно към темата, не мисля, че има друга причина освен липофилността за избора на хлор пред бром. Може би с течение на времето медицинските химици ще станат по-малко уплашени от него, особено когато това води до подобрен афинитет.

Другият (частичен) биоизостер за Ar-Br е ArCCH. Ако брома приема електронна плътност от остатък в целевия протеин, H-връзка от алкина може - ако геометрията е точно точна - да ви даде малко от това. Вижте работата на ParkeDavis върху MEK инхибиторите

Имунната система превръща хибробромовата киселина в защитно оръжие.

Имунната система превръща хибробромовата киселина в защитно оръжие.

Странична бележка: Какво ще кажете за BVO? Но пак - Mountain Dew не е наркотик ....

По стечение на обстоятелствата току-що публикувах информация за честотата на различни фенилови заместители в базата данни ChEMBL. Можете да сравните честотите, например, на 4-Br-фенил и 4-Cl-фенил. 4-Br е 6-то най-популярно 4-производно, докато 4-Cl е 2-ро най-популярно.

Бих се притеснил, че Br е по-вероятно да бъде атакуван и да падне in vivo, но в противен случай няма нищо подобно на експеримент за премахване на такива пристрастия. Това е същият ирационален проблем като расовите предразсъдъци при наемането на работа: по-добре е просто да тествате все пак.

Моят колега току-що ми даде друго възможно обяснение: ние използваме много методологии за свързване, за да синтезираме съединения и в тези реакции Cl-Ar като цяло не се атакуват, докато това е случаят с Br-Ar.
Така че може би и пристрастия от синтеза.

Най-простата причина да се използва Cl над Br е цената. Бромните съединения обикновено струват повече, тежат повече (така че е необходимо повече на mmol), а крайният продукт ще тежи повече, така че хапчето може да бъде по-голямо и количеството на API да бъде по-високо (струва повече за направата, транспортирането и т.н., поради по-голямото тегло и обем), приемайки, че съединенията са еквипотентни.
Но има случаи, когато бромът е необходим, така че истинският ключ е какво е съотношението полза/цена на промяната. Често има достатъчно голяма разлика между две подобни на вид молекули, за да е ясно кой е победителят. Току-що видях случай, когато nBu е много по-добър от nPr, така че допълнителните MW си заслужават допълнителните MW, в активността, селективността, PK и т.н.

@ 28: Вземете сериозно! Разходите за API не са нищо в сравнение със стойността/цената на ефективно лекарство.

Аз съм така, че има награди, които чакат първия химик, достатъчно смел, за да експериментира с астатин при откриването на наркотици. 😉

Мантра на Pfizer, че всички бромоаромати са фотореактивни? Имах колега да откаже да го направи на това основание, въпреки че беше интересно сравнение на SAR. Разсъжденията, че всички съединения за откриване ТРЯБВА да са потенциални лекарства, ограничени в техните чисти граници на по-малък риск и силно подредена ретроспективна рационалност, извличат забавлението и креативността от него за мен. Защото очевидно, ако знаем какво да направим, просто правим тези 3 съединения? ИЛИ накарайте някой друг да го направи и да поиска интелектуален кредит.

# 17: Ароматната връзка C-Cl е по-силна от връзката C-Br с над 10 kcal/mol, така че мисля, че хлороароматите трябва да са по-метаболитно стабилни.
В какъв метаболитен процес е разцепването на С-Х връзка, стъпката за определяне на скоростта?
Ако не е RDS, каква значимост има силата на връзката C-X?
(Не, това всъщност не са риторични въпроси.)

Тегло, Дерек?
Дали CF3 е много по-лош от Me, защото е по-тежък (т.е. по-плътен). Глупави предразсъдъци.
d-орбиталите са специални и очевидно малко страшни за медицинските химици 🙂

Re # 2: Имах обратното, когато флуорът беше значително по-добър от хлора, но нашата пропускливост на клетките беше по-малка от тази за хлорираното съединение, но това не доведе до лоша in vivo бионаличност.
Подкрепям понятието „отклонение от синтеза“. Нещо относно масивния поток от функционализация на Ar-Br през последните десет години има тенденция да свързва мозъка ни, че бромидите са неща, които просто могат да изскочат при най-меките условия и е напълно ирационално, защото нашите ензими не използват ( PPh3) 4Pd като кофактор ...

Потърсете в Google „bromoseltzer“ и ще видите болкоуспокояващото, което се използва в началото на 20-ти век.

Йодът е ужасен за лекарството - освен ако не искате време за изчистване от няколко седмици. Мисля, че полуживотът на йодираните хормони на щитовидната жлеза е около 7 дни. И няма нито едно от йодираните лекарства, което да ви кара да кажете „Да, но това е добре.“
Прекрасното нещо за брома от гледна точка на кристалографа е, че имате аномален сигнал, който е наистина лесен и бърз за избиране. За да бъда напълно честен, не винаги получавате голяма лигандна плътност, дори когато протеинът е добре ...
И от гледна точка на стабилността на протеините - NaI е проблем, но повечето протеини са безразлични към NaBr. Не знам какъв е механизмът за Br-токсичност, но не бих се притеснявал от гледна точка на метаболизма на лекарствата. Според надеждната Уикипедия „Средната концентрация на бромид в човешката кръв в Куинсланд, Австралия е 5,3 ± 1,4 mg/L“ и докато жителите на Куинсланд ядат доста количество риба, има няколко националности, които ядат много повече.

Ако искате най-доброто съдържание като мен, посетете само това
сайт всеки ден поради причината, че предоставя качествено съдържание, благодаря

Може би е интересно да се отбележи, че в областта на развлекателната фармакология има серия от психоделични съединения “2C-x” (4-x-2,5-диметоксифенетиламин) за различни избори на x, от които бромото изглежда най-често и популярен избор. Йодът също се използва и едновременно по-дългодействащ и по-мощен (дори по тегло). За разлика от тях хлорът е почти нечуван.

Накара ме да се чудя дали флуоро производното също е съществувало и се оказва, че 2C-F всъщност има запис в PiHKAL, но има основателна причина никога да не съм чувал за него. Синтезът не само се чете като типично „забавление“ с флуор, дори и на нехимик като мен (като акцентът е „Тази сол е пиролизирана с предпазливо прилагане на пламък, като е обърнато необходимото внимание и на риска от експлозия и еволюцията на много разяждащия бор трифлуорид. "), но плодът от техния труд се оказа напълно неактивен дори в нелепи дози.

Ами добре, поне се забавляваха със синтеза 😉