1 Направление на здравните изследвания и обучение, Медицинско звено за болница с висока специалност, гинекология и акушерство № 4 Луис Кастелазо Аяла, Мексикански институт за социално осигуряване, Мексико Сити, DF 01090, Мексико

2 Съвет за здравни изследвания, Мексикански институт за социална сигурност, Мексико Сити, DF 06725, Мексико

3 Обща болница от зона 8, Мексикански институт за социално осигуряване, Мексико Сити, DF 01090, Мексико

Резюме

Затлъстяването или наднорменото тегло засягат повечето пациенти със синдром на поликистозните яйчници (СПКЯ). Фенотипите са клиничните характеристики, произтичащи от взаимодействието на наследствеността и околната среда при заболяване или синдром. Фенотипите на СПКЯ са описани за наличието на клинична хиперандрогения, олигоовулация и поликистозни яйчници. Инсулиновата резистентност е налице при повечето пациенти със затлъстяване и/или СПКЯ и е по-честа и с по-голяма степен при затлъстяване, отколкото при пациенти със затлъстяване СПКЯ. Нивата на глобулин, свързващ половия хормон, са намалени, а нивата на свободни андрогени са повишени при пациенти със затлъстяване PCOS. Лечението за отслабване е важно за пациентите с наднормено тегло или затлъстяване, но не е необходимо за пациенти с СПКЯ с нормално тегло, които трябва само да избягват увеличаването на телесното си тегло. Затлъстяването намалява или забавя няколко лечения за безплодие. Разликите в хормоналния и метаболитния профил, както и различният фокус и реакция към лечението между пациенти със затлъстяване и с наднормено тегло PCOS предполагат, че затлъстяването трябва да се разглежда като характеристика за класификация на фенотипите на PCOS.

1. Въведение

Синдромът на поликистозните яйчници (PCOS) е ендокринно и метаболитно хетерогенно разстройство, с вероятно генетичен произход [1–4], повлияно от фактори на околната среда [5, 6]. Основните клинични характеристики на СПКЯ са свързани с хиперандрогенизъм, като хирзутизъм и менструални нарушения [7–9]. PCOS се свързва и с наднорменото тегло или затлъстяването [8]. Етиологията на СПКЯ е неизвестна.

Затлъстяването играе важна роля в патогенезата на СПКЯ и по-голямата част от пациентите с СПКЯ са с наднормено тегло или затлъстяване. Тези нарушения обаче не се разглеждат като диагностични критерии за СПКЯ, тъй като не всички жени със затлъстяване имат хиперандрогения. Целта на настоящата статия е да предложи класификацията на фенотипите на СПКЯ да отчита наличието на затлъстяване, тъй като фенотипите се определят като всички клинични характеристики, произведени от взаимодействието на наследствеността и околната среда при заболяване или синдром.

2. Диагностика

Основните критерии за СПКЯ, предложени в консенсуса на Националния здравен институт (NIH) в Бетесда, MD, САЩ, бяха, както следва (по важност): (а) хиперандрогения и/или хиперандрогенемия, (б) олигоовулация, (в) изключване на други известни нарушения и (г) вероятно характерната морфология на поликистозните яйчници при ултразвук [10]. В Ротердамската група за консенсус PCOS консенсус наличието на два от трите следните критерия беше счетено за необходимо за диагностициране на СПКЯ: (а) олигоовулация или ановулация, (б) клинични и/или биохимични признаци на хиперандрогения и (в) поликистоза яйчници чрез ултразвук, също изключване на други свързани нарушения [11]. Обществото на андрогенните излишъци и СПКЯ (AES-PCOS) разглежда със следното като СПКЯ: хиперандрогенизъм (хирзутизъм и/или хиперандрогенемия), дисфункция на яйчниците (олиго-ановулация и/или поликистозни яйчници) и изключване на други излишъци на андроген или свързани с тях нарушения [12].

3. Фенотипове

Някои еднонуклеотидни полиморфизми, свързани със затлъстяването, допринасят за повишен индекс на телесна маса (ИТМ) при СПКЯ, подкрепяйки концепцията, че неговите фенотипи са следствие от полигенен механизъм [13]. Въпреки това, затлъстяването не се взема предвид при фенотипите на СПКЯ.

Фенотипите на пациентите със СПКЯ могат да бъдат класифицирани, както следва: (А) хиперандрогенизъм, олигоановулация и поликистозни яйчници чрез ултразвук; (Б) хиперандрогения и олигоановулация (и нормален външен вид на яйчниците чрез ултразвук); (C) хиперандрогения и поликистозни яйчници чрез ултразвук (с редовни овулаторни менструални цикли); и (D) олигоановулация и поликистозни яйчници чрез ултразвук (без хиперандрогения).

Критериите на NIH разпознават A и B фенотипите [10]. Консенсусът от Ротердам приема и четирите фенотипа [11]. AES-PCOS допуска фенотипове A, B и C [12]. Таблица 1 показва честотата на всеки един от фенотиповете при различни популации. Фенотип А е най-често срещаният (44–65%), следван от фенотип В (8–33%), след това фенотип С (3–29%) и накрая фенотип D (0–23%) [14–17]. Таблица 2 показва настоящото предложение за фенотипове, като се вземе предвид затлъстяването.

4. Разпространение на СПКЯ и/или затлъстяване

Синдромът на поликистозните яйчници (СПКЯ) засяга 4–7% от жените в репродуктивна възраст [18–21]. Счита се за едно от най-честите ендокринни нарушения при жени в репродуктивна възраст [18]. Прави впечатление, че PCOS обяснява 55–80% от пациентите с хиперандрогения (Таблица 3) [7–9]. Наднорменото тегло или затлъстяването засягат приблизително 60–80% от пациентите с СПКЯ [8].

5. Клинично представяне при пациенти със затлъстяване и затлъстяване с СПКЯ

Съобщава се, че пациентите със СПК със затлъстяване имат по-голямо разпространение на някои клинични прояви, като хирзутизъм и менструални нарушения, отколкото пациентите със СПК без затлъстяване [22]; други проучвания обаче не са открили такива разлики [23]. Несъответствията между тези проучвания може да са резултат от различни диагностични критерии, използвани за класифициране на затлъстяването и СПКЯ.

6. Роля на затлъстяването в патофизиологията на СПКЯ

Основните патофизиологични компоненти на СПКЯ са гонадотропната дисфункция и инсулиновата резистентност [24-26]. Установено е, че и двата компонента са свързани с ИТМ.

6.1. Гонадотропна дисфункция

В някои проучвания е установено, че дисоциацията на лутеинизиращия хормон (LH) към фоликулостимулиращия хормон (FSH) е по-висока при пациенти с ПКЯ с нормално тегло, отколкото при пациенти със затлъстяване СПКЯ [25], въпреки че това наблюдение не е установено в други проучвания [24, 26] (Таблица 4).

6.2. Инсулинова резистентност

PCOS се свързва с метаболитни нарушения като инсулинова резистентност [27–30], превръщайки се в рисков фактор за развитие на непоносимост към въглехидрати и захарен диабет тип 2 [31, 32]. Инсулиновата резистентност се появява при жени с СПКЯ с подходящо тегло [27] и с наднормено тегло или затлъстяване [24], но тя е по-честа и с по-голяма степен, когато има затлъстяване [24, 33]. Инсулиновата резистентност е приблизително два пъти по-висока от тази при пациенти, които не страдат от СПКЯ (Таблица 4). Размерът на наднорменото тегло и затлъстяването е пряко свързан с инсулиновата резистентност при пациенти с PCOS (Фигура 1) [24].

поликистозните

Връзка между телесната маса и инсулиновата резистентност при пациенти със синдром на поликистозните яйчници. Съществува значително положителна връзка между индекса на телесна маса и съотношението инсулин към глюкоза. Променено от Moran et al. [24].

7. Разпределение на телесните мазнини

Видът на затлъстяването е предимно на коремно разпределение при пациенти с СПКЯ [18, 24]. Затлъстяването в горната част на тялото е свързано с инсулиновата резистентност при пациенти с PCOS (Фигура 2) [24]. Освен това е установено, че затлъстяването в горната част на тялото е свързано с по-висок процент на ановулация в сравнение с затлъстяването в долната част на тялото (83% срещу 65%, респ.) [34].


Връзка между разпределението на телесните мазнини и инсулиновата резистентност при пациенти със синдром на поликистозните яйчници. Наблюдава се значително положителна корелация между съотношението талия към бедрото и съотношението инсулин към глюкоза. Променено от Moran et al. [24].

8. Морфология на яйчниците на поликистозните яйчници

Има някои доказателства, показващи връзката на антропометричните и хормоналните мерки с характерната морфология на поликистозните яйчници (PCO), дефинирана като наличие на поне 12 фоликула с 2–10 mm в единия или двата яйчника; в това определение се изключват яйчниците с обем по-голям от 10 ml без кисти [35]. При анализ на антропометричните променливи на пациенти с PCOS, BMI е значително по-голям при пациенти с PCOS с характерен PCO образ, отколкото при тези без тази морфология. Установено е също така, че периметърът на тазобедрената става е значително по-голям при пациенти с PCOS с характерен образ на PCO, отколкото при тези без тази ултрасонографска морфология [35]. Освен това се съобщава, че пациентите с PCOS с PCO морфология чрез ултразвук показват по-високи нива на тестостерон, отколкото пациентите без него [35]. Вероятното обяснение за по-високи нива на тестостерон, когато е налице PCO морфологията, може да бъде по-голямата маса на променена яйчникова тъкан, произвеждаща повече стероиди. Въпреки че литературата по този въпрос е оскъдна, се съобщава за връзка между обема на яйчниците над 10 ml и общите нива на тестостерон и съотношението LH/FSH [36].

9. Адипоцитокини

Пациентите с СПКЯ - в сравнение с контролните жени - представят по-ниски серумни нива на адипонектин, но не и на лептин. Наблюдавано е намаляване на експресията на рибонуклеиновата киселина (РНК) на адипонектин в подкожната и висцералната мастна тъкан, докато този на лептина е установен значително по-малко само в подкожната мастна тъкан. Също така се наблюдава обратна връзка между експресията на адипонектин и лептин, както и измерването на подкожната и висцералната мастна тъкан чрез ултразвук [37]. Други автори съобщават, че пациентите със СПК със затлъстяване, но не с нормално тегло, имат значително по-ниски нива на адипонектин в сравнение с контролните жени [38]. Въпреки това има много трудности по отношение на стандартизацията за измерване на тези адипоцитокини.

10. Метаболитен синдром

Разпространението на метаболитния синдром е по-високо при пациентите със СПКЯ, отколкото при контролните жени (47% срещу 4%, респ.) [39]. Свободните мастни киселини, общият холестерол и липопротеиновият холестерол с ниска плътност са по-високи при пациенти със затлъстяване СПКЯ, отколкото при пациенти със затлъстяване СПКЯ [40]. Както СПКЯ, така и затлъстяването са свързани с дислипидемия и ендотелна дисфункция, което увеличава сърдечно-съдовия риск [41, 42]. Има данни за тенденция на влошаване на маркерите на ендотелната дисфункция, преминаващи от слаби към затлъстели жени при СПКЯ [41]. Въпреки че метаболитните нарушения обикновено преобладават в климактеричния период, рискът от метаболитен синдром е висок дори в ранна репродуктивна възраст [41].

Както СПКЯ, така и затлъстяването предизвикват увеличаване на серумните маркери за възпалителен сърдечно-съдов риск [43]. Съобщава се за повишен С-реактивен протеин, интерлевкин-6 и тумор некротизиращ фактор алфа при пациенти със затлъстяване СПКЯ по отношение на контролните жени; освен това тези маркери корелират с ИТМ и инсулинова резистентност [43]. Съобщава се, че безалкохолната мастна чернодробна болест присъства при 40% от пациентите с СПКЯ, свързани с по-висок ИТМ, коремно затлъстяване и по-лош липиден профил [44]. Патогенната връзка между СПКЯ, затлъстяването, метаболитните и сърдечно-съдовите заболявания е противоречива. Предполага се нискостепенно хронично възпаление като потенциална причина за дългосрочните усложнения на СПКЯ [45].

11. Производство на андроген при пациенти със затлъстяване и с наднормено тегло PCOS

Съществуват противоречия относно ефекта на затлъстяването върху производството на серумен андроген при СПКЯ. Някои изследователи съобщават, че нивата на тестостерон и андростендион са сходни при пациентите със затлъстяване и с наднормено тегло PCOS [23, 46]. Все пак е добре известно, че затлъстяването генерира намаляване на глобулина, свързващ половия хормон, и следователно увеличаване на нивата на свободни андрогени [22, 40]. Други проучвания са установили, че затлъстяването генерира повишаване на нивата на тестостерон при пациенти с PCOS (Фигура 3) [40, 47, 48]. За разлика от тях, динамичните проучвания показват по-ниски нива на андростендион при пациенти със затлъстяване СПКЯ, отколкото при пациенти със затлъстяване СПКЯ [33, 48].

Стойности на общия тестостерон и андростендион при пациенти със затлъстяване и без затлъстяване със синдром на поликистозните яйчници и при контролни жени. Кутии и мустаци парцели на базални нива на андрогени. Линията във всяко поле представлява медианата. Горната и долната граници на всяка кутия показват съответно 75-и и 25-и процентил. Мустаците (отгоре и отдолу) показват съответно горните и долните съседни стойности. Нивата на тестостерон са значително по-високи при пациенти със затлъстяване с СПКЯ в сравнение с пациенти със затлъстяване и СПК. Също така, нивата на тестостерон са значително по-високи при пациенти със затлъстяване СПКЯ, отколкото при контролни жени. Няма значителни разлики в нивата на андростендион. Променено от Moran et al. [48].

Хиперандрогенизмът може да е от яйчников или надбъбречен произход [49]. Участието на надбъбречната жлеза в PCOS чрез увеличаване на дехидроепиандростерон сулфата се открива при 22-25% от пациентите с PCOS [50]. Някои проучвания обаче установяват честота на хиперандрогенизъм, дължащ се на дехидроепиандростерон сулфат от 48–52% при различни популации [51]. Съобщава се, че пациентите с хиперандроген с по-висок надбъбречен андроген са по-слаби, по-млади и имат по-голям хирзутизъм, отколкото пациентите с по-ниски нива на същите тези стероиди [50].

12. Затлъстяване при бременни пациенти със СПКЯ

Тъй като затлъстяването и СПКЯ водят независимо до вредно въздействие върху бременността и репродуктивните резултати, въздействието и на двете състояния заедно е очаквано неблагоприятно при бременни жени и техните плодове.

Затлъстелите пациенти със СПКЯ се характеризират с по-тежко хиперандрогенно и метаболитно състояние, повече нередовни менструации, по-малко овулаторни цикли и по-ниски нива на бременност в сравнение с пациентите с ПКЯ с нормално тегло. Значението на затлъстяването в патогенезата на СПКЯ се доказва от ефикасността на загубата на тегло за подобряване на метаболитните промени, за намаляване на хиперандрогенизма, за увеличаване на овулаторните менструални цикли и за подобряване на плодовитостта [52]. Информацията относно въздействието на затлъстяването върху хормоналните и метаболитни фактори по време на вътрематочния живот все още е оскъдна.

13. Лечение на затлъстяване и метаболитни аномалии при пациенти със СПКЯ

13.1. Модификации в стила на живот

Загубата на тегло частично подобрява хирзутизма [53, 54], регулира менструалния цикъл и овулацията, както и подобрява ендокринните и метаболитните аномалии [53–56].

13.2. Хранителен навик

Известен е благоприятен ефект с намаляването на телесното тегло и влошаване с увеличаването на наднорменото тегло при пациенти с PCOS. Наблюдавано е, че някои пациенти с СПКЯ могат да представят менструални цикли и овулация, след като са намалели само с 5% от телесното си тегло [54].

13.3. Упражнение

Установено е, че физическата активност е по-ниска при пациенти със СПКЯ, отколкото при контролни жени [57]. Промените в начина на живот, които включват увеличаване на физическата активност и ограничен прием на калории, са били от полза в някои проучвания. Редовната физическа активност е важен компонент в подкрепа на дългосрочното намаляване на наднорменото тегло; резултатите обаче са минимални само при упражнения [58]. Препоръчва се увеличаване на физическата активност при жени със затлъстяване и СПКЯ, стига да се вземат предвид сърдечно-съдовите и ортопедичните ограничения [59].

13.4. Лекарства за затлъстяване

Лекарства за контрол на затлъстяването са били използвани при пациенти със затлъстяване със СПКЯ, въпреки че съществуват малко проучвания в подкрепа на този терапевтичен подход. Известно е, че орлистат блокира усвояването на чревните мазнини [60], а сибутраминът потиска апетита [61]; и двете благоприятстват загубата на тегло независимо от излишъка на андроген и инсулиновата резистентност. Въпреки това е важно да се вземе предвид, че тези лечения не трябва да се считат за лечение на първа линия при затлъстяване при пациенти с PCOS.

13.5. Бариатрична хирургия

Съществуват малко проучвания за въздействието на бариатричната операция за отслабване върху проявите на СПКЯ при пациенти с морбидно затлъстяване. Първоначалните резултати от бариатричната хирургия при пациенти с морбидно затлъстяване и СПКЯ изглеждат обнадеждаващи, тъй като освен намаляването на теглото се реализират и много ползи като намаляване на хиперандрогенемия, хирзутизъм и инсулинова резистентност, а възстановяването на менструалния цикъл и овулацията е често срещано явление [ 62].

14. Заключение

Загубата на тегло като начална стъпка от лечението на СПКЯ е много важна за пациенти с наднормено тегло или затлъстяване, но не е необходима за пациенти с ПКЯ с нормално тегло, които трябва само да избягват увеличаване на телесното тегло.

Разликите в хормоналния и метаболитния профил, както и различният фокус и реакция към лечението на пациенти със затлъстяване и с наднормено тегло PCOS предполагат, че затлъстяването трябва да се разглежда като вторична характеристика за класифициране на фенотипите на СПКЯ. В подкрепа на тази хипотеза са необходими още проспективни проучвания.

Вътрематочната среда по време на бременност и възпроизвеждането на пациентите с PCOS с наднормено тегло или затлъстяване не са ясни. Тези теми са важни за изследванията в бъдещи проспективни изследвания.

СПКЯ и затлъстяването предизвикват увеличаване на серумните маркери за възпалителни сърдечно-съдови рискове. Точните механизми, лежащи в основата на тези асоциации, изискват допълнителни проучвания, за да се определи относителният принос на различни фактори върху сърдечно-съдовите заболявания.

Благодарности

Авторите благодарят на Хайме Родригес, Мануел Мендес, Аида Моран и Робърт Диас, за тяхната любезна техническа помощ в изданието на тази статия.

Препратки