Елън У. Фрийман

1 Катедра по акушерство/гинекология, Университет на Пенсилвания, Филаделфия, Пенсилвания

нивата

2 Катедра по психиатрия, Университет на Пенсилвания, Филаделфия, Пенсилвания

Мери Д Самел

3 Център за клинична епидемиология и статистика, Университет на Пенсилвания, Филаделфия, Пенсилвания

Хуей Лин

4 Център за изследвания в областта на репродукцията и здравето на жените, Университет на Пенсилвания, Филаделфия, Пенсилвания

Clarisa R Gracia

1 Катедра по акушерство/гинекология, Университет на Пенсилвания, Филаделфия, Пенсилвания

Резюме

Обективен

Да се ​​изчислят връзките на затлъстяването с нивата на репродуктивния хормон, докато жените преминават от пременопаузален към постменопаузален статус.

Методи

Това е надлъжно проучване, проведено в популационната кохорта за остаряване на яйчниците Penn (N = 436). При записване в кохорти жените са били в пременопауза, на възраст 35–47 години, с равен брой афроамериканци и кавказци. Антропометричните мерки, менопаузалният статус и репродуктивните хормони се оценяват в продължение на 12 години. Асоциациите на антропометричните мерки с естрадиол, FSH и инхибин b в менопаузалния преход бяха оценени с помощта на обобщени модели на линейна регресия за повтарящи се мерки.

Резултати

Асоциациите между затлъстяването и хормоналните нива се различават по менопаузален статус, както се посочва от значителни взаимодействия между всеки хормон и менопаузален стадий. Жените с наднормено тегло и наднормено тегло в пременопауза са имали значително по-ниски нива на естрадиол в сравнение с жените с наднормено тегло, независимо от възрастта, расата и пушенето (затлъстяване: 32,8 pg/ml; 95% CI: 30,6. 35,2 спрямо не затлъстяване: 39,8 pg/ml; 95 % CI: 37,0, 42,8, P 1 - 15 Много жени изпитват наддаване на тегло, повишаване на централното затлъстяване и други промени в телесния състав около менопаузата, но степента, в която тези промени са специфични за нивата или промените в репродуктивните хормони или за други поведенчески и болестните фактори са сложни и не са ясно идентифицирани 16 - 17

Докато проучванията съобщават за връзки между затлъстяването и репродуктивните хормони, констатациите са непоследователни и механизмите, които лежат в основата на тези асоциации, са неясни. Например, някои проучвания документират значителен ефект на ИТМ върху нивата на естрадиол, докато други не. 15, 18 Затлъстяването е свързано с по-ранна възраст в менопаузата в едно проучване, но по-късна възраст в менопаузата в друго. 19, 20 Нивата на естрадиол са по-високи при жени със затлъстяване в постменопауза, 21, 22, но се наблюдава обратна връзка на ИТМ с естрадиол и инхибин b при жени със затлъстяване в пременопауза. 11, 15, 23 Причините за по-ниските нива на естрадиол при жени със затлъстяване в пременопауза не са добре разбрани. Освен това има малко информация за връзките между затлъстяването и репродуктивните хормони, тъй като жените в средата на живота преминават от пременопаузален към постменопаузален статус.

В нашата кохорта, базирана на популация, ние постоянно установяваме, че размерът на тялото, измерен чрез индекса на телесна маса (ИТМ), е важен медиатор на нивата на хормоните в менопаузалния преход. 12 - 14 Например, жените с по-висок ИТМ са по-склонни да навлязат в най-ранния преходен етап, макар и по-малко вероятно да достигнат стадия след менопаузата в сравнение с тези с по-нисък ИТМ. 24 Затлъстелите жени са имали по-ниски нива на анти-мюлериански хормон (AMH) в сравнение с не-затлъстелите жени, въпреки че броят на антралните фоликули не се различава в зависимост от размера на тялото. 14, 23 Наблюдаваните расови разлики в средните нива на естрадиол в менопаузалния преход са силно медиирани от ИТМ 12. Сложните асоциации между ИТМ, менопаузален стадий, време и други модификатори с хормонални нива затрудняват разграничаването на независимия принос на ИТМ в тези изследвания.

Целта на това проучване е да се оцени връзката между затлъстяването и нивата на репродуктивния хормон в множество времеви точки, докато жените напредват през менопаузалния преход. Въз основа на нашите предишни наблюдения, 12 - 14, 23 ние предположихме, че затлъстелите жени имат по-ниски нива на естрадиол, по-ниски нива на инхибин b и по-високи нива на FSH в сравнение с не затлъстелите жени в най-ранните етапи на менопаузалния преход, а при затлъстелите жени в постменопауза нива на естрадиол в сравнение с жени без наднормено тегло. Асоциациите между затлъстяването и хормоните се обръщат в етапите на преход.

МЕТОДИ

Участници в кохортата

Всички участници в кохортата за стареене на яйчниците Penn (N = 436) бяха включени в това проучване, което беше проведено в рамките на 12-годишен интервал от 1995 до 2007 г. Кохортата беше идентифицирана чрез набиране на произволни цифри до домакинства в окръг Филаделфия, Пенсилвания като описани в предишни доклади. 14 Вземането на проби беше стратифицирано, за да се получи равен брой афроамерикански и кавказки жени (N = 218 във всяка група), за да се определят асоциациите на расата при остаряването на яйчниците. Съветът за институционален преглед на университета в Пенсилвания одобри проучването и бе получено писмено информирано съгласие от всички участници.

При записване в кохортата участниците бяха на възраст 35–47 години, бяха в пременопауза с редовни менструални цикли в нормални граници (22–35 дни) за предходните три цикъла, имаха непокътната матка и поне един яйчник. Критериите за изключване включват текуща употреба на психотропни или хормонални лекарства, включително хормонална контрацепция и хормонални терапии; бременност или кърмене; сериозни здравословни проблеми, за които е известно, че компрометират функцията на яйчниците като захарен диабет, чернодробно заболяване, рак на гърдата или ендометриума и злоупотреба с алкохол или наркотици през последната година.

По време на 12-годишния интервал 137 пациенти са прекратени. Няма значителни разлики в променливите на това проучване в сравнение на изходно ниво между участниците, продължили по време на проучването, и прекъсналите (Таблица 1). Преди това не открихме съществени разлики между прекратяващите и активните участници в проучване за прекратяване през първите 5 години от проекта и стигнахме до заключението, че прекратяването е разпределено еднакво по характеристиките на изследването. 25

МАСА 1

Характеристики на участниците на изходно ниво

VariableContinued (n = 299) прекратен (n = 137) P
Възраст във V1, y41,4 (± 3,5)41,4 (± 3,4)0.857
ИТМ, kg/m 2 29,3 (± 8,4)29,2 (± 6,8)0.959
Обиколка на талията, см 0,222
26, 27 Границата на измерване за анализа беше 15 pg/mL (CV = 20%). Анализът се контролира в три екземпляра, като се използват проби със средни концентрации 155,3, 316,3 и 919,3 pg/ml, с CV за взаимодействие от съответно 11,6, 7,6 и 9,7%. Референтните граници за нормално колоездещи жени, фоликуларна фаза са от 64 до 146 pg/mL; обикновено колоездене жени, в средата на цикъла: 47 до 169 pg/mL; обикновено колоездене жени, лутеална фаза: = 25 до = 30; обиколка на талията (WC): = 80 см; съотношение талия/ханш (WHR): = 0,85.

Менопаузален стадий

Участниците бяха разпределени в менопаузален етап във всеки период на оценка. Менопаузалният етап беше идентифициран с използване на датите на менструалния цикъл при всяко посещение на проучването (проведено в рамките на 6 дни след кървене) и двете предишни менструални дати, докладвани при всяко посещение. Други потвърждаващи данни бяха предоставени от ежедневни дневници, които участниците записваха за един менструален цикъл във всеки период на оценка, докладвания брой менструални периоди между оценките, продължителността на цикъла и броя на дните на кървене.

Определенията за стадия на менопаузата бяха адаптирани от Работилницата за стадии на репродуктивно стареене (STRAW) и разделиха етапа на ранен преход, за да уловят по-добре промените в ранния преход. 28 Преди това демонстрирахме значителни връзки между всеки от тези етапи и промените в репродуктивния хормон. 12, 13 5-те етапа в този доклад бяха: 1) пременопауза: редовни менструални цикли в диапазона 22–35 дни; 2) късна пременопауза: промяна в продължителността на цикъла от> = 7 дни или посока от личната изходна линия на участника при записване в кохортата и наблюдавана за поне един менструален цикъл в проучването; 3) ранен преход: промени в продължителността на цикъла от> = 7 дни или посока от личната изходна линия на участника при записване в кохортата, наблюдавани за поне два последователни менструални цикъла в проучването до 60 дни аменорея; 4) късен преход: 90 дни до 11 месеца аменорея; 5) постменопауза:> = 12 месеца аменорея с изключение на хистеректомия.

Други ковариати

Възраст при записване, раса (афроамерикански или кавказки), настоящо пушене (да, не), брой деца и възраст в менархе са получени в интервютата за проучване и избрани за този доклад въз основа на тяхното значение в предишни доклади и целите на това проучване.

Статистически анализ

Стойностите на хормона са геометричните средства (естественият дневник, трансформиран обратно) във връзка с променливите на класа и степенуваната оценка във връзка с непрекъснати променливи през интервала на изследване. N = 436 с 3670 наблюдения за естрадиол, 3367 наблюдения за FSH и 3078 наблюдения за инхибин В. ИТМ, индекс на телесна маса; FSH, фоликулостимулиращ хормон.

Раса и нива на хормони

Няма статистически значими трипосочни взаимодействия на раса, ИТМ и менопаузален етап за естрадиол, FSH или инхибин b. Двупосочно взаимодействие на раса и ИТМ се наблюдава само за естрадиол и показва, че асоциациите на ИТМ с естрадиол незначително се различават по раса (P = 0,040). Афроамериканските жени в нормалната ИТМ група имат средно по-ниски нива на естрадиол в сравнение с кавказките жени (28,1 pg/ml, 95% CI: 25,0, 31,5 и 33,7 pg/ml, 95% CI: 30,3, 35,3, съответно. няма значимо взаимодействие на расата и ИТМ за FSH или инхибин b и не е имало значителни взаимодействия на расата с другите антропометрични мерки.

ИТМ и хормонални нива

Ние оценихме връзката на ИТМ с всеки хормон в многопроменлив модел, който включва менопаузален стадий, тютюнопушене, възраст, раса и взаимодействията на ИТМ с менопаузален стадий и раса. Значителното взаимодействие (P Фигура 1А показва, че асоциациите на ИТМ с естрадиол се различават в менопаузален стадий. В пременопаузалния етап нивата на естрадиол са значително по-ниски при групите със затлъстяване и с наднормено тегло в сравнение с нормалната група на ИТМ (затлъстяване: 32,8 pg/ml; 95% CI: 30,6, 35,2; наднормено тегло: 34,4 pg/ml; 95% CI: 32,0, 36,9; норма: 39,8 pg/ml; 95% CI: 37,0, 42,8; P Фигура 1В показва, че асоциациите на ИТМ с FSH нивата значително се различават след менопаузата, когато групата със затлъстяване е с най-ниски нива на FSH, а групата с нормално тегло е с най-високи нива на FSH (затлъстяване: 42,0 mIU/ml, 95% CI: 36,9, 47,9; наднормено тегло: 57,2 mIU/ml, 95% CI: 47,7, 68,8; нормално тегло: 59,3 mIU/mL, 95% CI: 50,6, 69,5). (Взаимодействие P = 0,008; затлъстяване спрямо нормално P Фигура 1С показва, че асоциациите на ИТМ с нивата на инхибин b се различават в стадия на менопаузата, тъй като посочено от значимото взаимодействие (P = 0,004). Нивата на инхибин b са значително по-ниски при групите със затлъстяване и наднормено тегло при пременопаузалния и късния пременопаузален стадий, но се превключва в късния преходен етап, когато групата с ИТМ с нормално тегло има най-ниските нива на инхибин b, а групата със затлъстяване има най-високите нива на инхибин b (взаимодействие P = 0,004, показано на фигура 1С). Нивата на инхибин b след менопаузата са под границата на откриване за много жени, независимо от състоянието на теглото.

Обиколка на талията (WC) и нива на хормони

Нивата на FSH в WC групите се разминават в късния преходен етап (взаимодействие P 11, 13, 21

Въпреки че тези резултати потвърждават и допълнително разширяват предишни наблюдения на отрицателна връзка между естрадиол и ИТМ при жени в пременопауза, 15, 21, 23, механизмите за тази връзка остават неясни. Възможно е ниските нива на свързващ половия хормон глобулин (SHBG) при жени със затлъстяване в пременопауза, които са в положителна корелация с нивата на естрадиол, 30, 31 да доведат до по-голям клирънс и съответно по-ниски нива на естрадиол. След менопаузата, когато приносът на естроген в яйчниците е незначителен, по-високите нива на естроген при затлъстелите жени могат да се отдадат на приноса от превръщането на андрогените в естрогени от ароматазата в мастната тъкан.

Предполага се, че връзката между затлъстяването и хормоните е свързана с инсулинова резистентност или с други вещества, получени от мастна тъкан, като адипонектин или лептин. 32, 33 Въпреки това, измерванията на инсулиновата чувствителност не са свързани с репродуктивните хормони при затлъстели жени в менопаузален преход, което предполага, че ИТМ може да повлияе на репродуктивните хормони, освен връзката му с метаболитния синдром. 11.

Възможно е затлъстяването да има отрицателен ефект върху функцията на гранулозните клетки и следователно да намали нивата на инхибин b. Това би обяснило отрицателната връзка между инхибин b и BMI, която става по-малко очевидна, тъй като фоликулите се изчерпват с напредването на менопаузалния стадий. Като се има предвид, че инхибинът е директен продукт на яйчника, той трябва да стане неоткриваем независимо от ИТМ при жени в постменопауза, както наблюдаваме. Взаимодействието между ИТМ и менопаузалния стадий показва, че спадът на инхибин b се различава между затлъстелите и слабите жени, но това може просто да е, че слабите жени имат по-високи нива на инхибин b в пременопаузалното изходно ниво.

Обратните връзки на инхибин b и естрадиол с ИТМ при жени в пременопауза предполагат, че при затлъстелите жени може да се наблюдава по-ранен спад в яйчниковия резерв в сравнение с жените без наднормено тегло. Нивата на FSH обаче не подкрепят тази хипотеза. Увеличеният размер на тялото в тази кохорта и други проучвания е свързан с ниски нива на FSH, а нивата на FSH са сходни при затлъстели и не-затлъстели жени при навлизането им в менопаузалния преход. 12, 15, 21 Освен това проведохме проучване на ефектите от размера на тялото върху яйчниковия резерв и не открихме разлика в броя на антралните фоликули в зависимост от размера на тялото, въпреки че нивата на анти-мюлерианския хормон са по-ниски при затлъстелите в сравнение с жените, които не са затлъстели наблюденията на инхибин b в настоящия доклад. 23.

Изглежда, че расата не е силен фактор за диференциалните нива на хормоните в това проучване след адаптиране към размера на тялото. Само естрадиолът има расова връзка с менопаузалния статус и това се наблюдава само в пременопаузалния стадий, когато афро-американските жени без затлъстяване имат значително по-ниски нива на естрадиол в сравнение с кавказките жени. Нямаше расова разлика в последващите менопаузални преходни етапи в коригираните модели. Не знаем за обяснение за по-ниските нива на естрадиол при афро-американските жени в пременопауза, но предполагаме, че разликите в телесния състав и чистата телесна маса може да са фактори, допринасящи за това.

Разглеждат се няколко ограничения. Хормоните са измерени в ранната фоликуларна фаза, която се смята за най-надеждна, но не се отнася до динамиката на пълния менструален цикъл. Тъй като нивата на естрон се очаква да бъдат по-високи при жени със затлъстяване поради периферната конверсия на андроген, нашите открития може да са още по-силни, ако измерим естрон в допълнение към естрадиола. Затлъстяването може да бъде свързано с други хормони като тестостерон или SHBG, които не са включени в това проучване. 36, 39 Възможно е резултатите да бъдат предубедени чрез прекратяване на кохортата през 12-годишния период на проследяване, въпреки че това не се подкрепя от доказателствата, които показват, че липсващи данни липсват случайно и се предполага, че не са -диференциално по отношение на резултата. Проучването е оценило като цяло здрави афроамерикански и кавказки жени без текуща употреба на хормони и може да не е обобщаващо за всички жени в менопауза.

Силните страни на това проучване включват множество оценки в продължение на дълъг период от време в популационна кохорта, ясно дефинирана пременопаузална изходна линия, от която жените напредват през менопаузалния преход, с едновременни хормонални и антропометрични мерки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Констатациите ясно показват, че затлъстяването е важен фактор за хормоналните промени в менопаузалния преход, независимо от възрастта, расата и тютюнопушенето. Новите открития са важни за по-доброто разбиране на физиологичните промени, които настъпват по време на менопаузалния преход. Констатациите също така показват, че ефектите от затлъстяването трябва да се вземат предвид при тълкуване на хормоналните нива на жените в средата на живота, въпреки че е важно да се признае, че груповите разлики в средните нива на хормоните имат ограничена клинична полезност за отделните пациенти. При управлението на менопаузата е добре признато, че голямата променливост в нивата на хормоните между и в рамките на жените ограничава информацията, която може да бъде получена от отделни хормонални мерки, но че по-доброто разбиране на физиологичните промени е важен инструмент за насочване на управлението на симптомите.

Благодарности

Подкрепено с безвъзмездни средства от Националните здравни институти: RO1-AG-12745 (д-р Фрийман, главен изследовател) и RR024134 (Център за клинични и транслационни изследвания). Авторите съобщават за липса на конфликт на интереси с това проучване.