Отделение по вътрешни болести, отдел по клинична фармакология и токсикология, Университет в Генуа, Генуа, Италия

наркотици

Автор за кореспонденция: Джулия Милано, отдел по вътрешни болести, отдел по клинична фармакология и токсикология, Университет в Генуа, Viale Benedetto XV, 2. I ‐ 16132 Генуа, Италия (имейл [email protected]). Търсене на още статии от този автор

Отдел за изследване на психофармакологията, злоупотребата с наркотици и новите психоактивни вещества, Училище за живот и медицински науки, Университет в Хартфордшир, Хатфийлд, Великобритания

Casa di Cura Villa Rosa, Витербо, Италия

Отделение по вътрешни болести, отдел по клинична фармакология и токсикология, Университет в Генуа, Генуа, Италия

Отделение по вътрешни болести, отдел по клинична фармакология и токсикология, Университет в Генуа, Генуа, Италия

Отдел за изследване на психофармакологията, злоупотребата с наркотици и новите психоактивни вещества, Училище за живот и медицински науки, Университет в Хартфордшир, Хатфийлд, Великобритания

Отделение по вътрешни болести, отдел по клинична фармакология и токсикология, Университет в Генуа, Генуа, Италия

Автор за кореспонденция: Джулия Милано, отдел по вътрешни болести, отдел по клинична фармакология и токсикология, Университет в Генуа, Viale Benedetto XV, 2. I ‐ 16132 Генуа, Италия (имейл [email protected]). Търсене на още статии от този автор

Отдел за изследване на психофармакологията, злоупотребата с наркотици и новите психоактивни вещества, Училище за живот и медицински науки, Университет в Хартфордшир, Хатфийлд, Великобритания

Casa di Cura Villa Rosa, Витербо, Италия

Отделение по вътрешни болести, отдел по клинична фармакология и токсикология, Университет в Генуа, Генуа, Италия

Отделение по вътрешни болести, отдел по клинична фармакология и токсикология, Университет в Генуа, Генуа, Италия

Отдел за изследване на психофармакологията, злоупотребата с наркотици и новите психоактивни вещества, Училище за живот и медицински науки, Университет в Хартфордшир, Хатфийлд, Великобритания

Резюме

През последните години се наблюдава увеличаване на злоупотребата с нива на лекарства за подобряване на имиджа и ефективността (IPED). От тези лекарства наскоро се появиха бета-2 агонисти заради потенциала им за злоупотреба, особено за целите на отслабването и културизма. Към тази перспектива се съобщава, че кленбутеролът („хапчето с нулев размер“) е едновременно популярен и широко достъпен от нелегалния пазар. Всички злоупотреби с кленбутерол и салбутамол/злоупотреба/зависимост/отнемане/предозиране/извънкласни спонтанни доклади (2006–2016) от базата данни на Европейската агенция по лекарствата (EMA) EudraVigilance (EV) бяха събрани и анализирани по възрастови групи, пол, съпътстващи терапии и източник на информация. От базата данни EV, 55 от общия брой на 920 „подозрителни“ злоупотреба/злоупотреба/зависимост/отнемане/предозиране/извънредовни НЛР (напр. 5,97%; съответстващи на 25 от 138 лица) и 1310 от 62 879 НЛР (напр. 2,08%; съответстващи на 474 от 6923 индивида) са съответно свързани с кленбутерол (обикновено погълнат в комбинация с редица анаболни стероиди) и салбутамол. Стойността на пропорционалното съотношение (PRR) за злоупотреба/злоупотреба с нежелани реакции е по-висока (PRR = 18,38) за кленбутерол в сравнение със салбутамол. Злоупотребата/злоупотребата с кленбутерол може да бъде причина за сериозно безпокойство, особено при уязвими лица.

Пазарът на наркотици предлага за продажба широк спектър от „законни алтернативи“ на контролираните лекарства 1, като през последното десетилетие се наблюдават значителни промени в навиците за консумация на наркотици 2, 3 .

β ‐ 2 агонистите са синтетични молекули със симпатомиметична активност, обикновено се предписват както на хора, така и на животни и в редица страни като бронходилататори за лечение на астма 13-15. Въпреки че и кленбутеролът, и салбутамолът притежават висока степен на селективност β ‐ 2, те също показват нива на β ‐ 1 агонистични активности, особено при по-високи дози 16, 17 . Само по себе си, β ‐ 2 адренергичните агонистични дейности могат да улеснят процеса на липолиза 18, но кленбутеролът може да действа също и върху β-3 адренергичните рецептори на адипоцитите, като по този начин допълнително насърчава липолизата и загубата на тегло 19. В съответствие с това, освен своите дейности за повишаване на спортните постижения и изграждане на мускулите 17, 20, 21, кленбутеролът е широко достъпен в мрежата като „хапче с нулев размер“ 22, например „идеалният“ продукт за отслабване/„ изгаряне на мазнини'. Въпреки че като антиастматичен кленбутерол може да бъде предписан в дозовия диапазон от 20–40 mcg дневно, пиковата доза „изгаряне на мазнини“ обикновено е в диапазона 120–160 mcg дневно, започвайки с 40 mcg дневно, постепенно нараствайки и оставайки на най-високата доза за продължителността на 2–4-седмичния цикъл 23. Основните причини за употреба включват отслабване и културизъм, като 84% от пациентите се нуждаят от хоспитализация поради тахикардия, стомашно-чревни смущения или тремор 13 .

И обратно, има само няколко анекдотични съобщения, свързани със злоупотребата със салбутамол 24-26. Като цяло, неблагоприятните ефекти на β-2 агонистите, особено настъпващи в случаи на предозиране, хронична употреба или интравенозно инжектиране 26, 27, могат да включват следното: тремор, напрежение, безпокойство, тревожност/възбуда, тахикардия, предсърдно мъждене и миокардна исхемия. Освен това са съобщени преки β-1 и β-2-агонистични ефекти '16 нежелани събития, включително хипокалиемия, хипергликемия, хипофосфатемия, хиперлактатемия, хипомагнезиемия и кетонемия 17, 28, 29. В спорта употребата на β-2 агонисти е ограничена и контролирана, като тези молекули са включени в списъка на забранените вещества на Световната антидопингова агенция (WADA) 30. Паралелно с това, Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) забрани през 1991 г. употребата на кленбутерол при хранителни животни, а Европейският съюз (ЕС) последва през 1996 г. 19 .

За да разберем по-добре проблемите, свързани със злоупотребата/злоупотребата/зависимостта/отнемането/предозирането/извън етикета, както на кленбутерол, така и на салбутамол, ние имаме за цел да анализираме базата данни EMA EudraVigilance (EV) 31, която събира електронни доклади за предполагаеми нежелани лекарствени реакции (ADR) всички лекарствени продукти, разрешени в Европейското икономическо пространство (ЕИП).

Материали и методи

Пациентите бяха анализирани, като се вземат предвид редица параметри, включително социално-демографски данни; държава източник/репортер (напр. от или извън ЕИП); погълнати съпътстващи лекарства; и смъртни случаи. Включихме онези НЛР, които бяха изброени като свързани с кленбутерол/салбутамол като „подозрително лекарство“, което означава, че репортерът подозира това лекарство, а не съпътстващото (ите) лекарство (и), че са причинили индекса ADR.

За по-правилна оценка на кленбутерол срещу данни за салбутамола, разгледан е подходът на пропорционално съотношение на докладване (PRR), дефиниран тук като: „съотношението между честотата, с която се отчита конкретно нежелано събитие за лекарството, което представлява интерес (спрямо всички нежелани събития, съобщени за лекарството) и честота, с която се съобщава същото нежелано събитие за лекарството (ите) в групата за сравнение (спрямо всички нежелани събития за лекарства в групата за сравнение „35). Като мярка за непропорционалност, PRR по-голям от 1 предполага, че нежеланото събитие се съобщава по-често за лица, приемащи лекарството, представляващо интерес, в сравнение с лекарството (ите) за сравнение.

Резултати

От базата данни EV, 55 от общия брой на 920 „подозрителни“ НЛР (5,97%; съответстващо на 25 от 138, напр. 18,1%, отделни пациенти) и 1310 от 62 879 НПР „подозрителни“ (2,08%; съответстващи на 474 от 6923 напр. 6,8%, лица) на злоупотреба/злоупотреба/зависимост/отнемане/предозиране/извън етикета са съответно свързани с кленбутерол и салбутамол (таблица 1).

НЛР за кленбутерол НЛР за салбутамол
Общ брой на НРС 920 62 879
Брой злоупотреба/злоупотреба-; зависимост/оттегляне‐; предозиране‐; нередовни нежелани лекарствени реакции 55 1310
Брой лица с злоупотреба/злоупотреба-; зависимост/оттегляне‐; предозиране‐; нередовни нежелани лекарствени реакции 25 474
Възрастова група, най-често представена 18–64 години 18–64 години
Най-често се идентифицират НРС Злоупотреба с наркотици/вещества (49%), умишлена злоупотреба с продукти (31%), предозиране (14,5%), извън етикета (5,5%) Предозиране (55%), извън етикета (20,8%), умишлена злоупотреба с продукт (8,1%), отнемане на наркотици (6,6%), наркотична зависимост (5%), злоупотреба с наркотици или злоупотреба с вещества (4,7%)
Най-често представен пол Мъже (съотношение F/M = 0,09) (22 мъже, две жени и една неизвестна) Жени (съотношение F/M = 1,2) (253 жени, 207 мъже и 14 неизвестни)
Съпътстващите лекарства най-често са представени Анаболни стероиди, антипсихотици и аналгетични лекарства; един човек (45,8%) е бил на монотерапия с кленбутерол Стероиди, антидепресанти и аналгетични лекарства; 189 индивида (39,9%) са били на монотерапия със салбутамол
Смъртни случаи Три теми 34 субекта

За кленбутерол субектите обикновено са възрастни мъже; обратно, възрастните жени са били най-вече представени в случаите на салбутамол. С течение на времето съобщенията за кленбутерол и салбутамол нарастват, като пиковете за случаите на кленбутерол са идентифицирани през 2014 г. (напр. Осем отделни случая) и за салбутамол през 2015 г. (например 153 отделни случая).

Както за кленбутерол (напр. 14 отделни случая от 25; 56%), така и за салбутамол (115 от 474; 24,3%), повечето НЛР са подадени от фармацевтичните компании на Европейското икономическо пространство (ЕИП), последвани от международни регулаторни органи.

Индексните лекарства, за които се съобщава, че се използват най-много в комбинация с кленбутерол, включват анаболни стероиди (например тестостерон, тренболон, станозолол и нандролон), въпреки че 11 от 25 (44%) пациенти са приемали само кленбутерол. По същия начин лекарствата, най-често идентифицирани в комбинация със салбутамол, включват предписване на стероиди (напр. Флутиказон и преднизолон); от тези случаи около 189 от 474 (39,9%) субекта са приемали само салбутамол (таблица 1).

Най-често съобщаваните НЛР за кленбутерол са класифицирани, както следва: „злоупотреба с наркотици/вещества“ (n = 27/55). И обратно, идентифицирани са около 720 от 1310 (55%), включително 43 случая на „умишлено“ нежелани реакции при предозиране на салбутамол; това беше последвано от 272 нежелани лекарствени реакции (таблица 1). И обратно, не са идентифицирани свързани с кленбутерол зависимости/оттегляне на НЛР (таблица 2).

НЛР за кленбутерол Брой нежелани реакции Пропорция на нежелани реакции за кленбутерол Кленбутерол срещу салбутамол (PRR)
Злоупотреба с наркотици (A1) + Злоупотреба с вещества (A2) + Умишлено злоупотреба с продукти (A3) 44 0,0478 18.38
Предозиране (A4) + Случайно предозиране (A5) + Умишлено предозиране (A6) 8 0,00869 0,76
Използване извън етикета (A7) 3 0,00326 0,75
Други нежелани събития (B) 865 0.9402 0.96
Общо (A1 + A2 + A3 + A4 + A5 + A6 + A7 + B) 920 1 2.9
Нежелани реакции на салбутамол Брой на нежеланите лекарствени реакции Пропорция на нежеланите реакции на салбутамола
Злоупотреба с наркотици (C1) + Злоупотреба с вещества (C2) + Умишлено злоупотреба с продукти (C3) 167 0,00265
Предозиране (C4) + Случайно предозиране (C5) + Умишлено предозиране (C6) 720 0,01145
Използване извън етикета (C7) 272 0,00432
Други нежелани събития (D) 61 720 0.9815
Общо (C1 + C2 + C3 + C4 + C5 + C6 + C7 + D) 62 879 1

Смъртни случаи

Идентифицирани са около трима кленбутерол (от 138 пациенти; 2,2%) и 34 от 6923 (0,5%) свързани със салбутамол смъртни случаи. Всеки от тези смъртни случаи на кленбутерол вече е описан 36-38 като резултат от полилекарство, заедно с останалите IPED (напр. AAS; тиреоиден хормон и тамоксифен), поглъщане.

Изчисления на пропорционално съотношение (PRR)

Стойностите на PRR, отнасящи се до целия диапазон на злоупотреба/злоупотреба/зависимост/отнемане/предозиране/необозначени нежелани лекарствени реакции, са по-високи за кленбутерол, за разлика от салбутамола (PRR = 2,9) (таблица 2). По-конкретно, стойността на PRR за злоупотреба с наркотици/злоупотреба с наркотици е по-висока за кленбутерол, отколкото салбутамол (PRR = 18,38); обратно, стойностите на PRR както за предозиране (включително случайно и умишлено), така и за необозначени нежелани лекарствени реакции са съответно 0,76 и 0,75, което означава, че тези събития са по-често представени в салбутамол - за разлика от докладите, свързани с кленбутерол (таблица 2 ).

Дискусия

Доколкото ни е известно, това е първото проучване, насочено към оценка на кленбутерола, за разлика от салбутамола, злоупотреба/злоупотреба/отнемане/предозиране/зависимост/нежелани лекарствени реакции извън етикета. Както бе споменато по-горе, настоящите данни бяха спонтанно докладвани на EV на ЕМА, която заедно с Програмата за мониторинг на наркотиците на Световната здравна организация се счита за световен референтен стандарт 32 .

Трябва да се отбележи, че досега повечето свързани литературни статии се основават на малки поредици/единични изследвания 13, 24. И обратно, настоящите констатации се отнасят до много по-големи (напр. 25 срещу 474) брой отделни пациенти, съответно, представени с проблеми с злоупотреба/злоупотреба/зависимост/отнемане/предозиране/извън етикета кленбутерол или салбутамол. Голямата разлика между двете групи пациенти може да се дължи на относително ограничената наличност на кленбутерол на пазара. В действителност, кленбутерол се предлага за човешка употреба като бронходилататор за лечение на астма само в някои страни (напр. Австрия, Германия, Италия, Испания и Мексико). В САЩ FDA одобри кленбутерол само за лечение на астма при животни 39 .

Кленбутерол срещу проблеми със отговорността за злоупотреба със салбутамол; клинични фармакологични съображения

Съвременните данни може да предполагат различни нива на пристрастяване към тези молекули с кленбутерол, за разлика от салбутамола, които показват много по-високи нива (PRR = 18,38) на потенциал за злоупотреба/злоупотреба. Въпреки че може да няма ясни обяснения за тези резултати, нивата на отговорност за злоупотреба с кленбутерол могат да бъдат свързани с неговите фармакокинетични свойства. В сравнение с други β-2 агонисти, кленбутеролът се представя с удължен полуживот на елиминиране (напр. 35 часа) 40. Освен това, кленбутеролът е значително по-липофилен и следователно може да навлезе в централната нервна система по-бързо от салбутамола 41. За сравнение, салбутамолът е значително по-мощен при схема на подсилване от кленбутерол 42, като същевременно се проявява както с по-кратък (напр. Около 4 часа) полуживот, така и със значителен чернодробен метаболизъм при първо преминаване, което предполага само ограничени нива на бионаличност 43. Следователно, набор от фармакологични характеристики на кленбутерол изглежда повишава нивата на желателност за категории като екстремни културисти и уязвими, обсебени от теглото субекти 13, 41. В потвърждение на това, кленбутерол е свързан в 54% от случаите с останалите лекарства, най-често анаболни, бодибилдинг, стероиди.

Настоящите данни изглежда подчертават значителни разлики по отношение на половото разпределение, като пациентите с кленбутерол обикновено са мъже и жени салбутамол. Освен разликите между двете молекули по отношение на клинична употреба/наличност за лечение на астма, случаите на кленбутерол обикновено са свързани с приема на стероиди. Това може да предполага нива както на дейности по културизъм, така и на злоупотреба с AAS, които са по-типично представени при мъжете 44. И обратно, салбутамолът вероятно ще бъде предписван заедно с предписването на стероиди като бронходилататор, като астмата по-често засяга женския пол 44 .

Предозиране и смъртни случаи

Идентифицирани са три смъртни случая, свързани с кленбутерол и 34 салбутамол.

Идентифицираните проблеми с кленбутерол, полилекарство, смъртни случаи са в съответствие с предишни констатации 8, 17, 19, 21. И обратно, в съответствие само с един доклад за смъртност, свързана със злоупотреба със салбутамол, описан по-рано 26, молекулата обикновено се счита за по-безопасна от кленбутерол. В действителност, суперфармакологичните плазмени концентрации на салбутамол могат да се понасят добре, без да се съобщават сериозни сърдечни аритмии или някакви смъртни случаи от британската кохорта от 17 случая на предозиране на салбутамол 45. Салбутамол се използва в цял свят, в комбинация с останалите лекарства, обикновено при деца с астма 46. Това е най-вероятната причина за четирите случая на фатални нежелани реакции при предозиране с фатален изход, които не са свързани със злоупотреба или зависимост, идентифицирани тук при непълнолетни лица. Като цяло, проблемите с предозирането и употребата извън етикета са идентифицирани малко по-често при салбутамол (обикновено заедно с останалите лекарства), за разлика от случаите на кленбутерол (съответния салбутамол срещу стойности на PRR на кленбутерол: 1,32 и 1,33), като това е в съответствие с предишни открития 30, 47-50 .

Ограничения

Предполагаемите НЛР сами по себе си рядко са достатъчни, за да докажат, че определена подозирана реакция наистина е причинена от конкретно лекарство, като НЛР вероятно са симптом на друго заболяване или последица от едновременното поглъщане на предписващо лекарство. Броят на нежеланите лекарствени реакции на индексния лекарствен продукт също се свързва както с неговата наличност на пазара, така и с нивата на употреба. Само по себе си, спонтанните доклади отразяват само информацията, предоставена от репортера, като полетата с данни (включително възраст; настояща/предишна медицинска и психиатрична история.) понякога са непълни или липсват, тъй като EMA трябва да гарантира, че защитата на личния живот и целостта на хората е гарантирано. Следователно, определени елементи от данни (т.е. информация за конкретна държава и национално разрешени продукти) не бяха разкрити. И накрая, в съответствие с настоящите правила за EV (напр. Един и същ ADR може да бъде маркиран от различен здравен специалист, включително лекари, фармацевти и медицински сестри.), Дублиране на доклади или дори умножения са възможни.

Заключения

Въпреки горните ограничения, настоящите данни може да предполагат, че поне в сравнение със салбутамола злоупотребата с кленбутерол може да е причина за безпокойство. По-нататъшни проучвания трябва да бъдат насърчавани за по-добра оценка на нивата на отговорност за злоупотреба с кленбутерол. Лекарите, предписващи кленбутерол и салбутамол за респираторен дистрес, трябва да могат незабавно да идентифицират признаци на злоупотреба с кленбутерол/салбутамол и да предоставят възможна помощ за намаляване на лекарството.

Благодарности

Бихме искали да благодарим на служителите на EMA за предлаганата подкрепа, осигуряваща достъп до базата данни EV.

Декларации за интерес

Всички автори заявяват, че няма конфликт на интереси. Професор Шифано обаче е член на консултативния съвет по психиатрия на ЕМА.

Източник на финансиране

Това изследване не е получило конкретна безвъзмездна помощ от финансиращи агенции в публичния, търговския или нестопанския сектор.