Олег М. Акчурин

възпалението

Отдел по нефрология, Медицински колеж Weill Cornell

Ню Йорк - Презвитериан, Филис и Дейвид Комански, Център за детско здраве

505 East 70th Street, 3rd Floor, Box 176, Ню Йорк, Ню Йорк 10021 (САЩ)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Въведение

Възпалението като съществена част от хроничното бъбречно заболяване (ХБН) е признато в края на 90-те години, когато е свързано със сърдечно-съдови заболявания, загуба на протеинова енергия и смъртност [1,2]. През последните 15 години се наблюдава експоненциално нарастване на интереса към възпалението при ХБН и крайния стадий на бъбречно заболяване (ESRD), което доведе до еволюцията в нашето възприятие за възпаление като вече не новост, а по-скоро добре установена, ако не традиционният рисков фактор за заболеваемост и смъртност при ХБН. В този кратък преглед обобщаваме последните постижения в областта на уремичното възпаление и неговите потенциални клинични последици. Критерии за преглед: търсихме в базата данни PubMed и Google Scholar за всички подходящи оригинални статии, мета-анализи и систематични рецензии, публикувани на английски език от 1999 г., с акцент върху по-новите публикации. Препратките, споменати в идентифицираните публикации, бяха търсени за допълнителни материали.

Резултати от възпалението при ХБН

В момента е ясно доказана обратната корелация между GFR и възпалението. В изследването на кохортата с хронична бъбречна недостатъчност (CRIC) биомаркерите на възпалението (IL-1β, IL-1 рецепторен антагонист, IL-6, TNF-α, CRP и фибриноген) са били обратно свързани с измерванията на бъбречната функция и положително с албуминурия [3]. Възпалението е налице не само при възрастни, но и при педиатрични пациенти с ХБН/ESRD [4]. Интересното е, че е доказано, че скоростта на утаяване на еритроцитите (СУЕ) при юноши е предсказваща за СУЕ при мъже на средна възраст [5].

Изглежда, че различните биомаркери на възпалението имат различна прогнозна стойност при ХБН/ESRD. В голяма многоцентрална международна база данни за пациенти на хемодиализа (HD), CRP прогнозира смъртността с точност, сравнима с тази на албумина и надвишаваща броя на феритина и белите кръвни клетки [6]. Изглежда обаче, че IL-6 прогнозира смъртността от всички причини и сърдечно-съдовата смъртност по-добре от CRP и други цитокини, като TNF-алфа, IL-1beta и IL-18 [7,8].

Продължава да се уточнява ролята, която отделните цитокини играят при ХБН и ESRD. По този начин, IL-2 е бил повишен при пациенти с HD с уремичен сърбеж, в сравнение с възрастово-полови съвместими HD контроли без пруритус [9]. Въз основа на данните за животните се предполага, че свързаната със затлъстяването ХБН може да бъде свързана с IL-10, получен от далак [10]. Наскоро беше установено, че TNF-подобният слаб индуктор на апоптоза (TWEAK) стимулира експресията на възпалителни цитокини локално в бъбречните клетки и понижава експресията на Klotho in vitro и in vivo [11]. Разтворимите нива на TWEAK са независимо свързани с тежестта на коронарната артериална болест при пациенти със стадий на 2-3 ХБН [12].

Наличието на мултиплексна технология позволи на изследователите да преминат от анализ на отделни цитокини към оценка на цитокиновите панели. Cohen et al. в кохорта от пациенти с HD е описал провъзпалителен модел на висок IL-1, IL-6 и TNF-α в комбинация с ниски противовъзпалителни параметри, включително IL-2, IL-4, IL-5, IL- 12, СН50 и Т-клетъчен брой и демонстрира, че пациентите с високи провъзпалителни цитокини са имали намалена преживяемост в сравнение с пациенти без характерен цитокинов модел [13].

Напоследък значимо внимание е отделено на ролята на адипокините при ХБН, като провъзпалителен лептин, апелин, оментин, висфатин, резистин и противовъзпалително адипонектин [14,15]. Анализът на данните от Националното изследване на здравето и храненето (NHANES) показа, че ХБН се свързва с по-високи нива на лептин [16]. Нивата на адипонектин, измерени при пациенти с ESRD, също са значително по-високи, отколкото при контролите с нормална бъбречна функция [17]. В етапи 2-5 ХБН, лептинът е свързан с резултат от метаболитен синдром и PTH [18]. При недиабетни пациенти с перитонеална диализа е установено, че съотношението лептин/адипонектин е независим предиктор за смъртността, превъзхождащ отделните адипокини [19].

Постоянното възпаление при ХБН е свързано не само със сърдечно-съдови резултати, включително ранна атеросклероза, но е и един от ключовите играчи в развитието на недохранване/загуба на протеини и енергия (PEW), което доведе до описанието на недохранването-възпаление-кахексия синдром (MICS) при ХБН/ESRD [20]. Хипоалбуминемията е силно свързана със смъртността при пациенти на диализа [21], но вече е ясно, че тази връзка се обяснява отчасти с възпаление, а не само с недохранване [22].

Малко са потенциалните механизми, чрез които възпалението може да причини PEW [23]. Провъзпалителните цитокини могат директно да причинят анорексия чрез въздействие върху мозъка. В допълнение, възпалителните маркери, по-специално IL-6, могат да бъдат свързани с депресия при ХБН и ESRD, което само по себе си е предиктор за заболеваемост и смъртност [24] и може да причини намален прием на хранителни вещества. Въпреки това, възпалението може не само да причини истинско недохранване, но също така може да увеличи разхода на енергия в покой. Самата имунна система е третият водещ потребител на енергия в тялото след мозъка и мускулите. Освен това възпалението потиска анаболните хормони, като хормон на растежа, IGF-1 и тестостерон [25]. Интересното е, че е известно, че възпалението потиска линейния растеж при деца с различни възпалителни нарушения, а неуспехът в растежа е характерната характеристика на детската ХБН [26]. Въпреки това, възможното влияние на възпалението върху растежа при деца с ХБН не е достатъчно проучено.

Друга поредица от последици от възпалението при ХБН е свързана с неговата роля в патофизиологията на анемия и минерално-костно разстройство (ХБН-MBD), включително забавяне на растежа при деца с ХБН (фиг. 1). TNF-алфа, един от най-мощните индуктори на рецепторния активатор на NF-kB лиганд (RANKL) - ключов спусък за активиране на остеокластите и костна резорбция, може да бъде свързан с инцидентни фрактури при пациенти на диализа [27]. В изследването на CRIC, по-високите нива на FGF23 са свързани независимо с по-високи нива на IL-6, CRP, TNF-алфа и фибриноген [28]. Показано е, че IL-1 и IL-6 потискат секрецията на РТН и се предполага, че при подгрупа пациенти на диализа, ниските нива на ПТХ могат да отразяват синдрома на недохранване-възпаление-кахексия, а не на заболяването с нисък костен обмен [29]. При педиатрични пациенти на диализа ниските 1,25 (OH) 2 нива на витамин D са свързани с по-висок CRP [30].

Фиг. 1

Причини и последици от възпалението при хронично бъбречно заболяване.

Възпалението при ХБН е един от важните фактори, допринасящи за анемия и резистентност към еритропоетин (Epo) [31]. Ефектите на възпалението върху Epo резистентността при ХБН са многобройни и включват намалена продукция на Epo [32], намалена стимулираща активност на Epo върху еритропоезата [33] и повишено производство на хепцидин, който нарушава метаболизма на желязото [34].

Етиология на възпалението при ХБН

Множество фактори могат да допринесат за имунна дисрегулация и възпалително активиране при ХБН (фигура 1). Някои от тях може да са свързани по-скоро с първичното заболяване, отколкото с уремията сама по себе си. Други модификатори произхождат от генетичния произход, както и от диетата, начина на живот и околната среда, представляващи епигенетични влияния. Намаленият бъбречен клирънс очевидно отчита по-високи нива на циркулиращи цитокини, въпреки че е описано и повишено производство [40]. Уремичната среда произвежда оксидативен стрес [41] и карбонилен стрес [42], които са силно противовъзпалителни. Интересното е, че маркерите на оксидативния стрес са използвани за предсказване на отговора на лечението с желязо при ХБН [43]. Метаболитната ацидоза е друга причина за възпаление при ХБН [44].

ХБН и особено диализните пациенти са склонни към чести инфекциозни и тромботични събития, които създават допълнителни възпалителни стимули. Това включва инфекции на кръвния поток, свързани с катетър, инфекции на мястото на достъп, тромбозирани интравенозни фистули и присадки и епизоди на перитонит при пациенти с PD [45]. Оралното заболяване е често срещано при пациенти с ХБН [46], а хроничното пародонтално възпаление е свързано със системно повишаване на възпалителните биомаркери при пациенти с HD и оказва неблагоприятно влияние върху оцеляването на пациентите [47,48].

Предполага се, че уремичните токсини могат да допринесат за чревна дисбиоза при ХБН и да доведат до увеличена транслокация на чревни бактерии и бактериални компоненти в кръвообращението, което от своя страна може да активира системно възпаление [49,50,51]. Неотдавнашно проучване на напречното сечение в стадий 3-4 на ХБН показа, че индоксил сулфат и р-крезил сулфат (нефро- и сърдечно-съдови токсини, произведени единствено от чревната микробиота) са свързани с повишени нива на възпалителни биомаркери, както и с повишена артериална скованост [52].

Ролята на витамин D като регулатор на имунната система вече е добре установена. В допълнение към невъзможността да образуват 1,25 (OH) 2 витамин D, много пациенти с ХБН също губят способността да поддържат нормални нива на витамин D в серума 25 (OH) [53]. Имунната дисфункция, свързана с дефицит на витамин D при пациенти с ХБН и ESRD, е предложена като една от причините за неправилно насочения възпалителен отговор, наблюдаван при тази популация [54].

Възпалителните цитокини при ХБН се произвеждат не само от лимфоцитите, но и от различни тъкани, като мастната тъкан, която при ХБН става дисфункционална [14]. По този начин, висцералната мастна тъкан при ESRD има висока експресия на иРНК на провъзпалителни цитокини, като TNF-α, CD68, адипонектинов рецептор-1 и моноцитен хемоаттрактант протеин-1 [55]. В етап 3-5 ХБН обемът на висцералните мазнини корелира с циркулиращия IL-6 [56]. Интересното е, че повишените нива на лептин при педиатрична ХБН може да не са свързани с намален клирънс, а по-скоро да отразяват истинската свръхпродукция, тъй като при кохорните нива на CKiD лептин не корелира с GFR [57]. Докато адипонектинът е повишен при ХБН и води до повишено регулиране на адипонектиновия рецептор-1, очакваните му противовъзпалителни ефекти могат да бъдат притъпени от развитието на резистентност към адипонектин на пост-рецепторно ниво [58].

Показано е, че лечението с хемодиализа остро регулира транскрипцията на провъзпалителни цитокини [59]. Редица екстракорпорални фактори са замесени във възпалителното активиране при пациенти на диализа, включително примеси в диализната вода, микробиологично качество на диализата и биосъвместими фактори в схемата за екстракорпорална диализа [60,61].

Корекция на възпалението при ХБН

Разнообразни интервенции, които са предложени за насочване на възпалението при ХБН, могат да бъдат разделени на три широки категории: модификации на начина на живот, фармакологични интервенции и оптимизиране на диализата [62].

Храненето в центъра или оралните добавки и упражненията, предвидени по време на диализната терапия или у дома, са осъществими и евтини интервенции, които биха могли да подобрят оцеляването и качеството на живот при пациенти с ESRD [63,64]. Индивидуалният отговор на тези интервенции обаче може значително да зависи от изходната възпалителна активност [65].

Изглежда, че не само общият прием на хранителни вещества/енергия, но и представянето на специфични хранителни компоненти могат да повлияят на възпалението при ХБН. Сред различните хранителни добавки, за които се предполага, че променят възпалението при ХБН, са омега-3 мастни киселини/рибено масло, катехини/безкофеинов екстракт от зелен чай [66,67], сок от нар, соеви изофлавони [68], фибри и пробиотици. По този начин, скорошно проучване установи, че рибеното масло променя профила на генна експресия на мастната тъкан към противовъзпалителен статус, по-специално чрез регулиране на адипокиновите гени при пациенти, които не са на диализа с ХБН [69]. В рандомизирано плацебо контролирано проучване добавяне на пациенти с HD с гама-токоферол и докозахексаенова киселина намалява IL-6 [70]. Неотдавнашен мета-анализ стигна до заключението, че получените от морски n-3 полиненаситени мастни киселини понижават CRP, IL-6 и TNFα [71].

В рандомизирано плацебо-контролирано проучване беше установено, че приемът на сок от нар намалява IL-6 и TNF-алфа, оксидативен стрес и честота на инфекции при пациенти с HD [72]. Въз основа на друго рандомизирано проучване приемът на сок от нар отслабва нарастването на оксидативния стрес, предизвикан от интравенозно желязо по време на HD [73]. Рандомизирано кръстосано клинично проучване демонстрира, че консумацията на соево мляко води до значително намаляване на нивото на D-димера, но няма значителни ефекти върху IL-6, TNF-алфа и CRP при пациенти с диабетна нефропатия [74].

Въз основа на анализа на голяма проба от NHANES III, високият прием на диетични фибри е свързан с намалена CRP и смъртност от всички причини при пациенти с хронично бъбречно заболяване [75]. Силен интерес към употребата на пробиотици при ХБН/ESRD се появи през последните години и бяха проучени различни резултати [76,77]. В момента противовъзпалителен ефект на пробиотиците е демонстриран при животински модели [78], но все още липсват достатъчно мощни клинични проучвания [51].

Като се имат предвид известните имуномодулиращи свойства на витамин D, изглежда логично да се предположи, че добавянето на витамин D би подобрило възпалителния статус при пациенти с дефицит на витамин D с ХБН. Резултатите от наличните клинични проучвания обаче остават противоречиви. Stubbs et al. съобщава, че добавката с холекалциферол променя моноцитните протеини, реагиращи на калцитриол, и намалява възпалителните цитокини при 7 пациенти с HD [79]. И обратно, скорошно рандомизирано кръстосано проучване не откри разлики в IL-6, TNF-α и CRP след добавяне на аналози на витамин D при хронични пациенти с HD [80].

Понастоящем растежният хормон се счита за анаболен агент при възрастни пациенти с HD с загуба на протеинова енергия [64]. Структурно, растежният хормон принадлежи към семейството на цитокините и способността му да модулира възпалителния отговор е област на активно разследване [81]. В голямо многоцентрово рандомизирано контролирано проучване добавката на растежен хормон при поддържащи пациенти с HD доведе до значително намаляване на CRP и хомоцистеин и повишаване на серумния HDL холестерол и трансферин [64]. Остава неизвестно дали терапията с растежен хормон при деца с свързана с ХБН растежна недостатъчност осигурява някаква противовъзпалителна полза.

Показано е, че физическата активност намалява възпалителната активност както при здрави индивиди, така и при пациенти с различни хронични възпалителни състояния, включително ХБН [82]. При пациенти с преддиализна ХБН, шестмесечно редовно упражнение за ходене (30 минути/ден в продължение на 5 дни/седмица) упражнява противовъзпалителни ефекти (намаляване на съотношението на плазмените нива на IL-6 към IL-10) и понижаване регулиране на активирането на Т-лимфоцитите и моноцитите [83]. Ползата от упражненията в популацията на ХБН очевидно надхвърля нейните противовъзпалителни ефекти, тъй като може също така да подобри физическото функциониране и да повлияе положително върху медиаторите на съпътстващи заболявания и възходящите фактори, свързани с прогресирането на бъбречното заболяване [84].

Фармакологичните интервенции, насочени към намаляване на възпалението при ХБН, включват използване на известни терапии на ХБН за по-широки или нетрадиционни показания (напр. Растежен хормон и витамин D, както беше обсъдено по-рано), нови средства за контрол на патофизиологичните механизми, предизвикващи възпалителна реакция (т.е. антиоксиданти) и специфични антицитокинови терапии.

Доказано е, че някои традиционни терапии с ХБН имат противовъзпалителни свойства, когато се използват при други състояния, както и при животински модели. Редица скорошни проучвания са насочени към идентифициране на потенциалните ефекти на тези лекарства върху възпалението при ХБН. По този начин мета-анализ демонстрира, че статините могат да подобрят хроничния възпалителен статус при пациенти на диализа [85]. Блокадата на ангиотензин II в стадии 3 и 4 ХБН с олмесартан в продължение на 16 седмици води до значително намаляване на CRP и фибриноген, но не и разлики в нивата на адипокин [86]. Напоследък в литературата се водят много дискусии и противоречия относно различните ефекти на рестрикцията на натрий при ХБН [87]. Рандомизирано проучване, проведено от Campbell et al. не установи ефект от диета с ниско съдържание на натрий върху про- или противовъзпалителни адипокини при пациенти с ХБН [88]. Тези и други данни показват, че плейотропните про- или противовъзпалителни свойства на традиционните лекарства за ХБН трябва да се вземат предвид от клиницистите, когато ги предписват на отделни пациенти.

Корекцията на оксидативния стрес е друга линия на противовъзпалителни интервенции при ХБН, която напоследък е фокус на задълбочено разследване. Гама-токоферол, докозахеаксоенова киселина, N-ацетилцистеин, бардоксолон метил и диализни мембрани с покритие с витамин Е са някои от предложените терапии [23]. В рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване, приложението на гама-токоферол и докозахексаенова киселина значително намалява IL-6, броя на WBC и неутрофилната фракция на WBC при пациенти с HD, но не променя CRP, F2 изопростани или протеинов карбонил съдържание [70]. Неотдавнашен мета-анализ стигна до заключението, че диализаторът, покрит с витамин Е, може да намали оксидативния стрес и състоянието на възпаление, без да повлиява адекватността на диализата [89].

Насочването към специфични цитокини при ХБН е привлекателна цел, тъй като специфичните анти-IL-1, анти-IL-6 и анти-TNF-алфа терапии вече са разработени и тествани при други условия; въпреки това, проучванията при пациенти с ХБН остават ограничени. Прилагането на IL-1 рецепторен антагонист при пациенти с HD значително подобрява CRP и IL-6 и показва тенденция към увеличаване на серумния албумин, пред-албумин и чиста телесна маса [90]; също така подобри нивата на адипонектин [91].

За пациенти с ESRD са предложени два основни подхода за намаляване на възпалителното натоварване, свързани с диализната процедура: елиминиране на фактори, предизвикващи възпаление и директно отстраняване на възпалителните медиатори [60]. Тестваните интервенции включват използването на биосъвместими мембрани, строги стандарти за чистота на HD вода, ултрачист диализат, повишена честота на диализа и хемодиафилтрация.

Неотдавнашен мета-анализ показа, че използването на ултрачист диализат при пациенти с HD води до намаляване на маркерите на възпаление и оксидативен стрес, увеличаване на серумния албумин и хемоглобин и намаляване на нуждата от еритропоетин [92]. Кратката дневна диализа, в сравнение с конвенционалната HD, понижава CRP и подобрява чувствителността към еритропоетин [93]. Неотдавнашен мета-анализ показа благоприятния ефект на честата или продължителна хемодиализа върху сърдечно-съдовите резултати [94]. Хемодиафилтрацията може да намали възпалителната активност чрез допълнителен клирънс на средните молекули чрез конвекция. При анализа на голям набор от данни от рандомизирано контролирано проучване за конвективен транспорт (CONTRAST), den Hoedt et al. установи, че онлайн хемодиафилтрацията наистина намалява системното възпаление (CRP и IL-6) в сравнение с HD с нисък поток [95]. Проучването „RISchio CArdiovascolare nei pazientifferenti all Area Vasta In Dialisi“ (RISCAVID) демонстрира, че хемодиафилтрацията е свързана с подобрена кумулативна преживяемост, независима от дозата на диализа [96].