Център за приложни медицински изследвания „Сейнт Винсент“, болница „Сейнт Винсент“ и UNSW, 2010 г. Сидни, NSW

Център за приложни медицински изследвания „Сейнт Винсент“, болница „Сейнт Винсент“ и UNSW, 2010 г. Сидни, NSW

Център за приложни медицински изследвания „Сейнт Винсент“, болница „Сейнт Винсент“ и UNSW, 2010 г. Сидни, NSW

Център за приложни медицински изследвания „Сейнт Винсент“, болница „Сейнт Винсент“ и UNSW, 2010 г. Сидни, NSW

Център за приложни медицински изследвания „Сейнт Винсент“, болница „Сейнт Винсент“ и UNSW, 2010 г. Сидни, NSW

Център за приложни медицински изследвания „Сейнт Винсент“, болница „Сейнт Винсент“ и UNSW, 2010 г. Сидни, NSW

Център за приложни медицински изследвания „Сейнт Винсент“, болница „Сейнт Винсент“ и UNSW, 2010 г. Сидни, NSW

Програма за изследване на неврологията, Институт за медицински изследвания на Гарван, 2010 г. Сидни, Ню Юг

Институтът по затлъстяване, хранене, упражнения и хранителни разстройства на Боден, Университет в Сидни, 2006 Сидни, Ню Юг

Център за приложни медицински изследвания „Сейнт Винсент“, болница „Сейнт Винсент“ и UNSW, 2010 г. Сидни, NSW

Център за приложни медицински изследвания „Сейнт Винсент“, болница „Сейнт Винсент“ и UNSW, 2010 г. Сидни, NSW

Център за приложни медицински изследвания „Сейнт Винсент“, болница „Сейнт Винсент“ и UNSW, 2010 г. Сидни, NSW

Център за приложни медицински изследвания „Сейнт Винсент“, болница „Сейнт Винсент“ и UNSW, 2010 г. Сидни, NSW

Център за приложни медицински изследвания „Сейнт Винсент“, болница „Сейнт Винсент“ и UNSW, 2010 г. Сидни, NSW

Център за приложни медицински изследвания „Сейнт Винсент“, болница „Сейнт Винсент“ и UNSW, 2010 г. Сидни, NSW

Център за приложни медицински изследвания „Сейнт Винсент“, болница „Сейнт Винсент“ и UNSW, 2010 г. Сидни, NSW

Център за приложни медицински изследвания „Сейнт Винсент“, болница „Сейнт Винсент“ и UNSW, 2010 г. Сидни, NSW

Център за приложни медицински изследвания „Сейнт Винсент“, болница „Сейнт Винсент“ и UNSW, 2010 г. Сидни, NSW

Програма за изследване на неврологията, Институт за медицински изследвания на Гарван, 2010 г. Сидни, Ню Юг

Институтът по затлъстяване, хранене, упражнения и хранителни разстройства на Боден, Университет в Сидни, 2006 Сидни, Ню Юг

Център за приложни медицински изследвания „Сейнт Винсент“, болница „Сейнт Винсент“ и UNSW, 2010 г. Сидни, NSW

Център за приложни медицински изследвания „Сейнт Винсент“, болница „Сейнт Винсент“ и UNSW, 2010 г. Сидни, NSW

Резюме

Въведение

Преглед на регулирането на апетита

Регулирането на енергийната хомеостаза е сложен и строго контролиран процес. Той обаче може да бъде модулиран и от наличието на храна и болестни процеси, водещи или до затлъстяване, или до тежка загуба на тегло и кахексия (фиг. 1). Една молекула, която е свръхекспресирана при заболяване и способна да модулира апетита, е TGF β β суперсемейството цитокин, MIC ‐ 1/GDF15 10 .

заболявания

Преглед на системните физиологични и свързани с болестта фактори, регулиращи апетита и телесната маса

MIC ‐ 1/GDF15 при регулиране на апетита и анорексия/кахексия

MIC ‐ 1/GDF15 е 25-kDa дисулфид-свързан димерен протеин за реакция на стрес 11, който присъства в циркулацията на всички индивиди с нормален диапазон от 150–1,150 pg/ml 12, 13. Докато основното му място на синтез вероятно е черният дроб, той също се изразява в малки количества в белите дробове, бъбреците и мастната тъкан. В допълнение към тази базална продукция, нейната експресия се увеличава в повечето клетки и тъкани от възпаление, нараняване и злокачествено заболяване 14. Много видове рак секретират големи количества MIC-1/GDF15 15, 16, а биологичните, генетичните и in vitro данни го включват в прогресията на рака и резултатите 14, 16, 17. Например, метастатичните тумори на простатата, гърдата и дебелото черво подчертано свръхекспресират MIC ‐ 1/GDF15, което води до големи увеличения на серумните му нива, понякога до над 100 000 pg/ml 15. Освен това има диагностично полезни връзки между серумни нива на MIC-1/GDF15 и много видове рак, включително тези на дебелото черво 18, простатната жлеза 19 - 21 и панкреаса 22, 23. Освен това, MIC-1/GDF15 може да модифицира поведението на тумора in vivo и in vitro (прегледано в 14, 16, 17). Нашите проучвания също показват, че повишеният серумен MIC-1/GDF15, поне в някои случаи, директно причинява ракова анорексия/кахексия, както е посочено по-долу.

Експериментални данни от животински модели

Открихме, че мишките, присадени с тумори, свръхекспресиращи MIC-1/GDF15, стават кахектични 10, като степента на загуба на тегло е пропорционална на повишаването на серумните нива на MIC-1/GDF15. Освен това, тази загуба на тегло може да бъде напълно обърната с моноклонални антитела към MIC-1/GDF15 и възпроизведена чрез директно инжектиране на рекомбинантен MIC-1/GDF15 подкожно. При тези мишки минималните серумни концентрации на MIC-1/GDF15, свързани със загуба на тегло, са около 5 ng/ml, много в границите на серумните нива, наблюдавани при пациенти с напреднал рак. В съответствие с тези констатации, трансгенните мишки, свръхекспресиращи MIC ‐ 1/GDF15, тежат по-малко от 10, 24, 25 и MIC ‐ 1/GDF15 генови мишки, изтрити с генен гел, тежат повече, отколкото техните сингенни контроли 26 .

Данни от проучвания върху хора

Доколкото ни е известно, MIC ‐ 1/GDF15 е единственият предполагаем причинител на ракова анорексия/кахексия, за който е възможно да се установи пряка връзка между нарастващите серумни нива и измерванията на телесната маса. Във връзка със силни данни при експериментални животни, показващи анорексигенни действия за MIC-1/GDF15, повишените серумни концентрации на MIC-1/GDF15, наблюдавани при някои човешки заболявания, предполагат, че MIC-1/GDF15 е причина за анорексия/кахексия. Малко вероятно е обаче това да е единствената причина. Човешки проучвания, използващи антитела срещу MIC ‐ 1/GDF15, насочени към пациенти с повишени серумни нива на MIC ‐ 1/GDF15 и ранна кахексия, ще трябва едновременно да докажат недвусмислено ролята на тази молекула при човешките заболявания и да определят дали насочването на тази молекула е ефективна терапевтична стратегия.

Играе ли роля MIC ‐ 1/GDF15 във физиологичната регулация на апетита?

Връзката на повишените серумни нива на MIC-1/GDF15 с приема на храна и телесната маса повдига въпроса дали нейните нива в нормалния физиологичен диапазон играят роля при регулирането на приема на храна, телесното тегло или метаболизма. Понастоящем има малко преки доказателства, които да позволят да се правят изводи, а това малко налично доказателство е трудно за тълкуване. Въпреки това, нокаутиращите мишки на гена MIC ‐ 1/GDF15 тежат повече от сингенните мишки от див тип 26. При хората определянето на каквато и да е връзка между затлъстяването или ИТМ и серумните концентрации на MIC-1 се усложнява от редица други потенциални модулатори на неговите серумни нива. Неговите серумни нива, в рамките на нормалното, са по-високи при затлъстяване, може би защото е адипокин или поради производството му от възпалителни клетки, които обикновено се намират в мастните тъкани 37, 38. Освен това затлъстяването е свързано с инсулинова резистентност, което също повишава серумните нива на MIC ‐ 1/GDF15 37, 38 .

Заключение

Етиологията на анорексията/кахексията на рака е многофакторна. Най-малкото включва етиологични фактори като депресия, странични ефекти от терапията на рака и механично нарушаване на стомашно-чревния тракт. Също така е вероятно да се включат медиатори, които се секретират или от туморни клетки, или от други клетки в туморната микросреда. Те могат да включват анорексигенни протеини като MIC-1/GDF15, цитокини, чието основно действие е върху мускулите като миостатин и може би някои противовъзпалителни цитокини като IL6 и TNF-α. Въпреки бързото нарастващо разбиране за пътищата, способни да предизвикат анорексия/кахексия при експериментални животни, има много ограничени доказателства за това кои пътища се задействат при пациенти с болестни процеси, свързани с това усложнение. В идеалния случай, какъвто и да е предполагаемият медиатор, човек би очаквал да може да демонстрира: (1) подобни серумни нива при заболяване на тези, които могат да предизвикат анорексия/кахексия при опитни животни и (ii) корелация, при пациенти, между серумните нива и параметри на анорексия/кахексия. В крайна сметка обаче най-добрият тест за важността на предполагаемия медиатор ще бъде, че неговото отстраняване или инхибиране при човешко заболяване ще обърне анорексията/кахексията.

Благодарности

Тази работа беше подкрепена отчасти от Националния съвет за здравни и медицински изследвания на Австралия (NHMRC). DAB се поддържа от стипендия на NHMRC. Авторите на този ръкопис удостоверяват, че спазват етичните насоки за авторство и публикуване в Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 39 .

Конфликт на интереси

Проф. Брейт и д-р Браун са изобретатели на патенти, притежавани от болница „Сейнт Винсент“, които идентифицират ролята на MIC ‐ 1/GDF15 в терапията на анорексия/кахексия.