Топ 10 точки, които пациентите трябва да знаят за антифосфолипидния синдром Потенциално ново лечение

Движете се по-добре. Живей по-добре.

1. Какво е антифосфолипиден синдром?

Антифосфолипидният синдром (APS) е системно автоимунно заболяване, характеризиращо се с производството на антитела - „антифосфолипидни антитела (aPL)“, които „атакуват“ собственото тяло на човека, което води до образуване на кръвни съсиреци и/или усложнения при бременност. Положителните пациенти с антифосфолипидни антитела също могат да развият други клинични проблеми. Те могат да включват:

синдром

  • Болест на сърдечната клапа
  • Бъбречно заболяване с повишено количество протеин в урината
  • Анемия (нисък брой на червените кръвни клетки) Тромбоцитопения (нисък брой на тромбоцитите)
  • Проблеми с паметта
  • Livedo reticularis (подобен на дантела и пъстър или мраморен кожен обрив, при който кръвоносните съдове под кожата се появяват в червеникав или синкав цвят)

Колективно подобни симптоми са известни като „некритериални“ прояви на APS (т.е. те не са част от настоящите критерии за класификация на APS).

2. Каква е текущата стратегия за лечение на антифосфолипиден синдром?

Управлението на aPL-положителни пациенти трябва да бъде индивидуализирано въз основа на клиничните прояви, свързани с aPL, и допълнителни медицински състояния, ако има такива. Безсимптомните aPL-позитивни лица (без анамнеза за кръвни съсиреци, спонтанни аборти или други проблеми, изброени по-горе) не изискват специфично лечение; понякога аспирин с ниски дози може да се има предвид при пациенти с висок риск от сърдечно-съдови заболявания (например при aPL-позитивни пациенти с хипертония и диабет). За вторична профилактика на тромбоза (кръвен съсирек), настоящите насоки предлагат на пациентите да приемат орална антикоагулация (разредител на кръвта) с целево международно нормализирано съотношение (INR) от 2 до 3; някои центрове предпочитат добавяне на ниски дози аспирин или увеличаване на целевия INR до 3 до 4 при пациенти с артериална тромбоза.

3.В Има ли нужда от нови лечения при антифосфолипиден синдром?

Понастоящем лечението на aPL-положителни пациенти със или без APS е недостатъчно поради факта, че некритериалните прояви на APS - например бъбречно заболяване - не реагират на разредители на кръвта и малък процент от пациентите с APS продължават да развиват кръвни съсиреци въпреки оптималната антикоагулация. Освен това много храни и лекарства могат да доведат до повишаване или намаляване на нивото на INR при пациенти, получаващи варфарин; и високите (над обхвата на лечение) нива на INR повишават риска от кървене.

4. Каква е стратегията за разработване на ново лечение при антифосфолипиден синдром?

Последните проучвания, базирани на новоразбрани механизми, предлагат нови лечения, насочени към различни области на коагулационната система (т.е. лекарства, които пречат на факторите на съсирването) или възпалителния път (т.е. лекарства, които взаимодействат с имунната система на човек с цел намаляване или елиминиране на производството и ефектите от aPL). По този начин е вероятно потенциално по-безопасен имуномодулиращ подход да играе по-голяма роля в управлението на aPL-позитивни пациенти в близко бъдеще, тъй като нашето разбиране за молекулярните механизми на aPL-медиирани кръвни съсиреци расте.

5. Кои са най-новите имуномодулиращи лекарства, изследвани при антифосфолипиден синдром?

Наскоро антималарийното лекарство хидроксихлорохин (Plaquenil®), статини (понижаващи холестерола средства), инхибиране на В-клетки (вид бели кръвни клетки) и инхибиране на комплемента наскоро са систематично изследвани при aPL-позитивни пациенти. В допълнение, последните открития показват, че механистичната цел на активирането на пътя на рапамицин (mTOR) играе роля при удебеляването на вътрешния слой на кръвоносните съдове при aPL-положителни пациенти, което води до образуване на кръвни съсиреци в малките кръвоносни съдове. (Sirolimus, известен също като рапамицин, е лекарство, което блокира активирането на mTOR пътеката, което е одобрено за други заболявания.)

6. Има ли роля хидроксихлорохинът (Плакенил) при лечението на антифосфолипиден синдром?

Хидроксихлорохинът (Plaquenil) е антималариално лекарство, което се използва за лечение на системен лупус еритематозус (SLE, известен също като лупус). Хидроксихлорохинът има противовъзпалителни ефекти и също така инхибира слепването на тромбоцитите, което е ключова стъпка в образуването на кръвни съсиреци. Има доказателства, които предполагат, че това лекарство може да помогне за намаляване на ефектите на кръвосъсирването на aPL при мишки и също така да намали риска от образуване на кръвни съсиреци при пациенти със СЛЕ. За да се разбере защитната роля на хидроксихлорохина при aPL-позитивни пациенти без други системни автоимунни заболявания (например лупус), се планират или преминават контролирани проучвания. Понастоящем хидроксихлорохинът може да се използва като допълнителна терапия (поддържащо лечение, използвано заедно с първичното лечение) при пациенти с APS с трудно контролируеми клинични проблеми, свързани с aPL.

7. Имат ли статини роля в управлението на антифосфолипиден синдром?

Статините обикновено се използват за понижаване на нивата на холестерола. Има нови доказателства, че тези лекарства имат противовъзпалителен ефект върху различни клетки. Някои проучвания върху мишки предполагат, че статините имат антитромботични ефекти поради намаляването на размера на съсирека чрез взаимодействия с каскадата на съсирването. Също така две завършени проучвания върху хора са стигнали до заключението, че статините намаляват свързаните с кръвосъсирването биомаркери при aPL-позитивни пациенти. Понастоящем няма категорични доказателства, че статините предотвратяват образуването на съсиреци при пациенти с APS, но те могат да бъдат взети предвид при трудно лечими пациенти с APS. Този клас лекарства трябва да се избягва при бременни пациенти, тъй като те могат да причинят вродени дефекти.

8. Има ли роля инхибирането на В-клетките в управлението на антифосфолипиден синдром?

Ритуксимаб (Rituxan) е инфузионно лекарство, което е насочено и инхибира В-клетките, които са отговорни за производството на антитела. Ритуксимаб е одобрен за други автоимунни състояния (включително ревматоиден артрит и васкулит); той се използва за лечение на имуно-медиирана анемия и тромбоцитопения при пациенти с APS с анекдотичен успех. Предварителните проучвания в малък мащаб показват, че ритуксимаб може да играе роля при трудно лечими пациенти с APS, вероятно при такива с хематологично и увреждане на малки съдове. Необходими са обаче добре проектирани, контролирани клинични изпитвания, преди да се препоръча рутинната употреба на този агент.

9. Има ли роля инхибирането на комплемента при управлението на антифосфолипиден синдром?

Комплементните протеини са редица малки протеини, които работят заедно като част от вродената имунна система на тялото. Изследвания върху мишки показват, че активирането на някои протеини на комплемента изглежда е свързано с усложнения при бременност. Освен това, мишките, генетично конструирани да липсват определени протеини на комплемента, са по-малко склонни да развият усложнения, свързани с aPL. Тези открития доведоха до хипотезата, че лекарствата, които инхибират или блокират някои от тези протеини на комплемента, могат да бъдат терапевтични при APS. Клиничните доклади за лечение на инхибитори на комплемента описват положителни резултати при тежко болни пациенти с APL-положителни резултати, но текущите и бъдещите клинични проучвания ще определят ролята на инхибирането на комплемента при пациенти с APS.

10. Имат ли роля директните перорални антикоагуланти при лечението на антифосфолипиден синдром?

Директните перорални антикоагуланти (DOAC) включват:

  • Директните тромбинови инхибитори (DTI) дабигатран (Pradaxa)
  • Директните анти-фактор Xa инхибитори ривароксабан (Xarelto), апиксабан (Eliquis) и едоксабан (Lixina, Savaysa)

За разлика от варфарина, всички тези агенти:

  • Има фиксирани дози с предсказуем антикоагулант ефект
  • Не взаимодействайте с хранителни съставки или алкохол
  • Има малко съобщения за лекарствени взаимодействия, които влияят върху интензивността на антикоагуланта и поради техните предсказуеми антикоагулантни ефекти мониторингът на интензивността на антикоагулантите не се изисква рутинно

В очакване на резултатите от мащабните контролирани клинични проучвания при пациенти с APS, ролята на DOACs в управлението на пациенти с APS е неизвестна; поради това в момента те не се препоръчват. 15-ият международен конгрес по антифосфолипидни антитела Работна група за тенденции на лечение наскоро заключи, че „понастоящем не съществуват достатъчно доказателства за препоръки относно употребата на DOAC при APS.“ Неотдавнашното проучване на ривароксобан при антифосфолипиден синдром (RAPS) предполага, че ривароксабан може да бъде полезен при избрани APS пациенти с единични венозни кръвни съсиреци, изискващи антикоагулация със стандартен интензитет; обаче, като се има предвид, че основната мярка за резултат от това проучване е кръвен тест за предсказване на кръвен съсирек риск (но не и самият кръвен съсирек) работната група също стигна до заключението, че „откритията на RAPS трябва да бъдат потвърдени с допълнителни проучвания, използващи мерки за клиничен резултат“.

Препратки

Andrade D, Cervera R, Cohen H, et al. 15-и международен конгрес по антифосфолипидни антитела Работна група за доклад за тенденциите в лечението на антифосфолипиден синдром. В: Антифосфолипиден синдром: Акценти в текущите изследвания и клинични данни. Eds: Erkan D, MD Lockshin. Springer, 2017, p: 317.

Cohen H, Hunt BJ, Efthymiou M, et al. Ривароксабан срещу варфарин за лечение на пациенти с тромботичен антифосфолипиден синдром, със или без системен лупус еритематозус (RAPS): рандомизирано, контролирано, отворено, фаза 2/3, проучване без непълноценност. Лансет хематол. 2016 г .; 3: e426-36.

Erkan D, Aguiar C, Andrade D, et al. 14-ти международен конгрес по антифосфолипидни антитела Доклад на работната група за тенденциите в лечението на антифосфолипиден синдром. Автоимунитет Rev. 2014; 13: 685 - 696.

Erkan D, Vega J, Ramon G, Kozora E, MD Lockshin. Пилотно открито проучване на фаза II на ритуксимаб за некритериални прояви на антифосфолипиден синдром. Рев артрит. 2013; 65: 464 - 471.

Erkan D, Salmon J. Ролята на инхибирането на комплемента при тромботични ангиопатии и антифосфолипиден синдром. Турчин J хематол. 2016 г .; 33: 1-7.

Еркан Д, д-р Локшин. Изследванията на антифосфолипидния синдром се нуждаят от повече сътрудничество. Нат. Преподобен Ревматол. 2014; 10: 266-267

Erkan D, Unlu O, Lally L, Lockshin MD. Антифосфолипиден синдром: Какво трябва да знаят пациентите? В: Антифосфолипиден синдром: Акценти в текущите изследвания и клинични данни. Eds: Erkan D, MD Lockshin. Springer, 2017, p: 341.

Gerosa M, Meroni PL, Erkan D. Разпознаване и управление на антифосфолипиден синдром. Curr Opin Ревматол. 2016 г .; 28: 51 - 59.

Автори

Д-р Назанин Ахмадзаде
Академичен посетител, Болница за специална хирургия

Ясаман Ахмадзаде, д.м.н.
Академичен посетител, Болница за специална хирургия