От Дерек Лоу 9 януари 2019 г.

тръбопровода

Ето един необичаен обрат за вас. Много читатели ще бъдат запознати - за тяхно съжаление, най-вероятно - с историята на T * ring Pharmaceuticals (името е редактирано леко, за да не клеветят велик учен, чието име е залепено за това облекло без причина, различна от рекламата). Първата им идея беше да се насочат към празиквантел (PZQ, търговско наименование Biltricide) като вероятна придобивка - старо генерично лекарство, чиято цена може да бъде повдигната, за да накисне застрахователите. (Това не им се получи, затова продължиха да го правят за пириметамин (Daraprim) до голяма, ъ-ъ, слава).

Сега самият Празиквантел струва от две до четиристотин долара за курс на терапия в САЩ, но тук има относително малко такива курсове на терапия. Това е така, защото се използва най-вече при шистосомоза и други болести на червеи, които (за щастие) са необичайни тук, но те остават истински проблеми в тропическите региони, особено там, където достъпът до чиста вода е труден. СЗО изчислява, че цената на лечението в Африка на юг от Сахара е около 0,30 щатски долара, но препоръката е за няколко курса в детска възраст, провеждани в рисковото население без индивидуална диагноза, така че това се добавя. Повторното лечение на тези, които са конкретно идентифицирани с инфекцията, също е от полза. Merck Serono дарява лекарството на СЗО, която го изпраща на национални програми за лечение с достатъчно ресурси, за да го прилага, а USAID също предлага.

Но цената все още е проблем; има твърде много хора в Африка, Южна Америка и Азия, които биха се възползвали, и няма достатъчно дози празиквантел, за да се лекуват с наличното финансиране. Около 250 милиона души всъщност страдат от самата шистозомиаза и броят на хората, които бихте искали да лекувате, за да запазите болестта, със сигурност е далеч по-голям от този. В последната статия се споменава, че има и признаци на съпротива, което също не е добра новина.

Интересното е, че начинът на действие на съединението все още е неясен. Изглежда, че нарушава калциевите йонни канали в самите червеи и може също да попречи на усвояването на аденозин (нито един от тези видове не може да направи своя собствена). Като страничен проблем с химията, аз писах тук за краудсорсинг проект за намиране на добър енантиоспецифичен път до съединението, което сега е дадено като рацемат, въпреки че е (R) енантиомерът, който върши цялата работа. Тази последна връзка има интересна констатация: един проблем при дозирането на лекарството е, че има особено горчив и неприятен вкус, но този вкус изглежда до голяма степен е от неактивния енантиомер (!)

Така че тази нова книга може да представлява известен интерес. Авторите, мултицентров екип от изследователи от Демократична република Конго, Белгия, Люксембург и малко по-надолу от мен в Уорчестър Политех, се върнаха към по-ранно лечение на такива глистни инфекции, чаени инфузии на Artemisia, което е известен с народното име пелин по някаква причина. Изследвани са два вида Artemisia (200 пациенти за всеки), като чаят се дава 3 пъти дневно в продължение на седем дни в сравнение със стандартния курс от 6 таблетки празиквантел при други 400 пациенти. Имаше някои разлики между двете лечения с чай (особено между пациенти от мъжки и женски пол), но като цяло лечението с Artemisia изглежда е било по-бързо и по-ефективно от празиквантел.

Съвсем разумно е да се мисли, че това се дължи на артемизинин, добре познатият природен продукт от този род, който също се използва за лечение на малария. Установено е, че съединението е през 80-те години на миналия век като антихелминтно средство - всъщност, вярвам, че това беше изследователското усилие, което след това откри ефективността му срещу маларийните паразити. Артемизинин и сродни съединения са изпробвани в Африка за шистосомоза, но маларията е основният фокус на лекарството. Интересното е, че само един от двата вида, използвани в това проучване, всъщност произвежда самия артемизинин, така че трябва да има и други съединения. Опитите да се използва самият чай Artemisia за малария не са били толкова успешни, като изглежда, че повечето пациенти са недостатъчно дозирани по този начин. В този случай обаче, тъй като проблемът се ограничава до стомашно-чревния тракт и черния дроб, орална инфузия от този вид директно от растението изглежда е достатъчна, за да свърши работата.

Дали това може да се използва в засегнати райони или не, не знам. Но засегнатите видове Artemisia се срещат в тези части на света и се надяваме, че отглеждането и събирането им може да се превърне в местна индустрия, която би могла да бъде по-полезна и рентабилна от вноса на празиквантел. Ще има спорове за ефективността на пътя на чая спрямо таблетките със сушени растения и т.н., но това са нещата, които могат да бъдат подредени в реалната практика. Засега това изглежда като нещо, което би могло да помогне за облекчаване на тежестта от шистозомиаза и редица други свързани заболявания, с които не би трябвало да се заразяват човешки същества, и това е отлично.

27 коментара за „Артемизия отново преминава“

Интересен коментар, за който бях наясно, но има и голям проблем с Praziquantel, тъй като китайското правителство затвори повечето растения, които използваха маршрута Reissert, тъй като изхвърляха остатъци от цианид в реки ... Повечето производители вече са преминали към процеса на Шин-Поонг, в резултат на който цената на готовото лекарствено вещество се е увеличила от около 80-90 $/кг до около 140-150 $. Това също е довело до намаляване на производството, когато вече е липсвала доставка.

R-PZQ се разработва за педиатрична употреба, въпреки че все още ще има 9 години, за да пусне продукта. (https://www.pediatricpraziquantelconsortium.org)

Отвореният код (Synaptic Leap), който споменахте, вече е почти изключен, въпреки че аз лично продължавам да работя по собствените си маршрути (след като направих R-PZQ за клиент), когато имам време, един от които може да бъде много интересен от перспектива на разходите, въпреки че се нуждая от хидрогениране под високо налягане, за да го завърша!

използвайте трансамин

Какво имате предвид под „използвайте трансаминза“? Трансаминазата няма да ви даде нито една от двете амидни връзки.

Искате да кажете да свържете N2-съдържащ фрагмент с глиоксилат, за да съберете N2-C3-C4 част от молекулата?

Искрено съм любопитен, не съм досаден.

Необходимо е да се намали чисто изохинолиновият пръстен; Pd/C работи, но отнема и другата страна. Нуждаете се от меден хромит при високи налягания и температури (по този начин THIQ е направен чист с 98% селективност).

Хубавото на процеса е използването на изохинолин + междинен продукт от 2-3 $/kg, който се произвежда върху 100s тона.

Струва си да се припомни, че пелинът е и отличителната съставка на абсента, която, както се казва, "кара тръпката да расте." Смята се, че активният психоактивен компонент е туйон, който е конвулсант при високи концентрации, но който очевидно никога или рядко е съществувал в такива концентрации дори в запазени антични версии на ликьора. Нито изглежда, че има психоактивни ефекти. Вече е разрешено пелинът да се използва при производството на абсент. URL адресът под моето име ще ви отведе до популярна статия.

В Уикипедия няма фармацевтична употреба на туйон, но основните му фармакологични свойства са изяснени. Със сигурност е биоактивен и може би сам по себе си може да бъде противоглистен; но това е чиста спекулация от моя страна.

Абсент: Във филмовата версия на Мадам X от 1966 г. Холи (Лана Търнър) е потънала в развратен живот и е пристрастена към абсент. Абсентът е забранен за продажба в САЩ от 1915 г. до 2007 г. Но така, както го чух, „Абсент кара пърденето да тръгне Хонда“.

В разказа за абсент има още повече; химик по околна среда изигра важна роля в неговото възраждане. История, свързана с моята дръжка.

Спомням си, че видях епизод през сезон 8 (?) От „Речни чудовища“, където две млади момичета в Бразилия получиха този чай като лечение за изчистване или на малария, или на шистозомиаза, а като по-късно те проследиха, споменаха, че момичетата са излекувани.

Ако дадете „250 милиона души“ или някаква значителна част от тях Артемезия в ниски дози, за да помогне на шистозомоза и други болести на метил червеи ...... . ще свършите ли да осигурите резистентност при малария с коинфектирани хора?

Вероятно не, ако използвате само вида Artemisia, който не произвежда артемизинин.

Тази история доста се заигра в ефира на последните дни. На 3 януари бе повдигната уместна точка за NPR’s All Things Considered: без да се третират замърсените източници на питейна вода, от които повечето човешки гостоприемници получават паразита, човек може да бъде лекуван от червеи един ден и реинфекциозен на следващия.

Като се имат предвид относителните разходи за курсовете на лечение, трябва да накарате хората да пият редовно отглеждан чай до края на живота си (което би трябвало, с късмет и малко работа по санитарната инфраструктура и инфраструктурата за питейна вода, значително да прекъсне жизнения цикъл на паразита) да бъде по-рентабилно в дългосрочен план, отколкото случайно - дори годишно - дозиране с лекарство, дори ако самото лекарство е по-бързо ефективно в краткосрочен план.

За да кажем очевидното, делът на африканските здравословни проблеми, които биха били елиминирани чрез универсален достъп до чиста питейна вода, е далеч по-голям от този, който не би го направил. Това е известно от 100-150 години и доколкото виждам, не е по-близо от всякога.

Надеждно чистата питейна вода е нещо, което получихме сравнително късно в световната история, поради откритието на Джон Сноу, че холерата може да бъде проследена до определени кладенци в Лондон - той сложи край на огнището, като премахна дръжката на помпата, където жертвите на холера си взеха вода, изобретявайки практически епидемиология, докато той беше в него. Това е по-труден проблем в Третия свят поради множество причини, повечето свързани с липсата на необходимата енергия за филтриране или кипене на достатъчно вода за всички.

Дерек; неправилно сте написали растителния род, това е Artemisia с i.

Успях да не забележа това (взимайки сигналите от името на естествения продукт, предполагам). Но изглежда никой друг не го е забелязал и преди вас! Поправено, благодаря. . .

Има още малко поправки, статията използва „Artimesia“ и „Artimisia“ няколко пъти - нито едното, нито другото е правилно, това е „Artemisia“. Но тогава съм коректор по мое време.

Арг. Поправен и си лягам, преди да прекарам нещо друго!

Дарение от Merck: Merck също така разработи ивермектин (Mectizan), който се използва за лечение на няколко болести от третия свят, включително речна слепота. В продължение на много години те даряват милиони долари наркотици и подкрепа. В някои региони болестта и нейният вектор са почти изкоренени.

Сайт на Merck: http://www.merck.com/ about/Featured-Story/mectizan.html

изкореняването на вектора на речната слепота беше целта на съперничещи усилия на СЗО (много инсектициди), а не на даренията на ивермектин на Merck.
По отношение на ликвидирането „почти“ може да продължи смущаващо дълго време. Вижте: „морски червей“, „полиомиелит“ ...

Защо „съперничещо“ усилие? Лечението на болестта, като същевременно се правят опити за изкореняване на нейните причини, се допълва, а не съперничещи усилия.

Това е другият (американски) Merck (MSD извън Северна Америка) . Praziquantel е дарен от Merck KGaA (оригиналът, немски Merck).

„... един проблем при дозирането на [празиквантел] е, че има особено горчив и неприятен вкус ...“

IIRC хинин има (имал?) Подобен проблем. В резултат превантивната доза е проблематична. Решава се с разтваряне в разтвор на етилов алкохол, вода, екстракт от плодове от хвойна и след това въглеродният диоксид се разтваря в него под високо налягане. Не си спомням точната производствена поръчка. И моята справка е малко разклатена, James Burke’s Connection ep 7, серия 1.

Наполовина се чудя дали едно директно заместване на празиквантел с хинин би си струвало, докато се опитвате.

По-известен като Джин-и-Тоник.

Което все още е доста фал от моите вкусове.

Странно е как се променят вкусовете. Преди пиех тонизираща вода, защото аз харесали вкусът. Някъде на петдесетте си години изгубих вкуса си към хинина. Чудя се дали загубената чернодробна функция тогава е имала нещо общо с това.

Връща ме…. Бях постдоктор в тогавашния отдел по протозоология, Лондонско училище по хигиена и тропическа медицина през 80-те години и си припомням бръмчането около артемезия. Част от историята тук:
http://malaria.lshtm.ac.uk/news-events/news/how-malaria-defeats-our-drugs

Имат ли празиквантел и този чай индикации за кръстосана резистентност? Комбинацията или редуването между двете биха предложили по-добри резултати?

разработването на артемизинин за малария след откриването му в антихелминтно скрининг изглежда не по-странно от развитието на циклоспорин-А като имуносупресор след откриването му в противогъбичен анализ.
Няма да намерите това, което не търсите.