Тази статия има корекция. Моля виж:

Бромокриптин е симпатолитичен D2-допаминов агонист, който е одобрен за лечение на диабет тип 2. Въз основа на проучвания върху животни и хора, приемането на бромокриптин навреме в рамките на 2 часа след пробуждането се увеличава с ниски нива на хипоталамусния допамин и инхибира прекомерния симпатиков тонус в централната нервна система (ЦНС), което води до намаляване на нивата на глюкоза след хранене поради засиленото потискане на производството на чернодробна глюкоза. Не е доказано, че бромокриптин увеличава инсулиновата секреция или повишава инсулиновата чувствителност в периферните тъкани (мускулите). Добавянето на бромокриптин към зле контролирани пациенти с диабет тип 2, лекувани само с диета, метформин, сулфонилурейни продукти или тиазолидиндиони, води до намаляване на 0,5–0,7 в HbA1c. Бромокриптин също така намалява нивата на плазмените мастни киселини на гладно и след хранене (FFA) и триглицеридите. В 52 двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при пациенти с диабет тип 2, бромокриптин намалява съставната сърдечно-съдова крайна точка с 40%. Механизмът на благоприятния ефект на лекарството върху сърдечно-съдови заболявания остава да бъде определен.

Въведение

Диабет тип 2 е хронично метаболитно разстройство, характеризиращо се с инсулинова резистентност, нарушена функция на β-клетките и множество други метаболитни/ендокринни аномалии (1). Поради своята многофакторна патогенеза, възстановяването на нормогликемия е трудно постижимо и изисква множество антидиабетни лекарства, които имат различни механизми на действие и могат да се използват в комбинация, за да предизвикат адитивен ефект (1,2). Следователно, разработването на антидиабетни средства, които имат нови механизми на действие и могат да се използват в комбинация с одобрени понастоящем лекарства за лечение на диабет тип 2, е силно желателно.

Пациентите с диабет тип 2 са изложени на висок риск от атеросклеротични сърдечно-съдови усложнения (3). Въпреки че хипергликемията е рисков фактор за коронарна артериална болест и инсулт, тя е относително слаб рисков фактор в сравнение с други по-установени рискови фактори като дислипидемия, хипертония, затлъстяване и синдром на инсулинова резистентност (метаболитен) (4,5). Въпреки това, дори след корекция на дислипидемия, хипертония и дисгликемия, пациентите с диабет тип 2 все още остават с висок риск от атеросклеротични сърдечно-съдови усложнения (6). Поради това са желателни антидиабетни средства, които не само подобряват гликемията, но и намаляват сърдечно-съдовия риск.

Наскоро бромокриптинът със забавено освобождаване (Cycloset), агонист на симпатолитичния допамин D2 рецептор, е одобрен от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) за лечение на диабет тип 2. Това централно действащо антидиабетно средство има нов механизъм на действие; намалява плазмените нива на глюкоза, триглицериди и FFA; и в проспективно едногодишно проучване, намалени сърдечно-съдови събития. В този преглед ще разгледаме механизма на действие, фармакокинетичните свойства, понижаващата глюкозата ефективност, потенциалните антиатерогенни ползи и безопасността на Cycloset.

Механизъм на действие

Бромокриптинът е уникален с това, че няма специфичен рецептор, който медиира неговото действие върху метаболизма на глюкозата и липидите. По-скоро неговите ефекти се медиират чрез нулиране на допаминергичния и симпатиковия тонус в ЦНС (7). Тъй като човешкият мозък не е достъпен за вземане на проби, голяма част от наученото за механизма на действие на бромокриптин е получено от проучвания върху животни.

Голяма част от доказателства включва ендогенни допаминергични и серотонинергични ритми в SCN и VMH при прехода от инсулиново чувствително към инсулинорезистентно състояние. VMH има множество връзки с други хипоталамусни ядра и играе ключова роля в модулирането на функцията на автономната нервна система, хормоналната секреция, периферния метаболизъм на глюкозата/липидите и поведението при хранене (10–13).

Предложен механизъм на действие на бромокриптин за подобряване на глюкозната хомеостаза и инсулиновата чувствителност. HGP, производство на чернодробна глюкоза; TG, триглицерид.

В обобщение, при гръбначните животни циркадните ритми на целевата тъканна реакция към инсулин, т.е. липолизата, производството на чернодробна глюкоза и чувствителността на мускулния инсулин, се медиират чрез циркадни ритми в рамките на ЦНС, т.е. SCN и VMH, и действат временно за регулиране на сезонните промени в метаболизма и запасите от телесни мазнини/мускулна маса.

Как тези циркадни ритми се прилагат за хората и какви са последиците за бромокриптин като терапия за диабет тип 2, тъй като хората не проявяват тези изразени циркадни колебания/сезонни промени в метаболизма? Както е прегледано от Cincotta и колеги (7,29,32), хипоталамусните центрове (SCN и VMH), които регулират тези циркадни ритми, не само получават фотични входове чрез оптичния хиазъм, но получават и данни от други центрове в ЦНС, неврогенни стимули от периферните тъкани и стомашно-чревния тракт, хормонални сигнали и сигнали от циркулиращи метаболити. Нетният резултат, след като всички тези входове са интегрирани в хипоталамуса, не трябва да има циркаден характер. Независимо от това, интервенции като бромокриптин, които променят нивата на моноаминовия невротрансмитер в тези циркадни центрове на хипоталамуса, могат да окажат значително въздействие върху метаболизма на глюкозата и липидите.

Фармакокинетика и доза

След поглъщане таблетките Cycloset (бромокриптин мезилат) бързо се разтварят и абсорбират в рамките на 30 минути (29). При поглъщане на празен стомах максималната плазмена концентрация се достига в рамките на 60 минути. Абсорбцията се забавя от храната и пиковите плазмени нива се постигат при ~ 120 минути в хранено състояние. Наблюдава се обширна чернодробна екстракция и метаболизъм и само 5–10% от приетата доза достига системната циркулация (33–35). Деветдесет и осем процента от погълнатия бромокриптин се екскретира по жлъчния път с полуживот на елиминиране ~ 6 часа. В черния дроб бромокриптинът се метаболизира екстензивно от системата на цитохром P450, по-специално CYP3A4. Има около 20–30 метаболити, но биологичната им активност е до голяма степен неизвестна.

Cycloset се различава от традиционните формули на бромокриптин, като Parlodel, по бързото си освобождаване, което осигурява пикови концентрации в рамките на 60 минути. Няма еквивалент на AB за Cycloset. Cycloset се предлага под формата на таблетки от 0,8 mg. Началната доза е 0,8 mg/ден и може да се титрира до максимум 4,8 mg/ден. Cycloset се прилага като доза веднъж дневно в рамките на 2 часа след събуждане. Смята се, че индивидите с диабет тип 2 имат ранно сутрешно потапяне в допаминергичен тон, което води до повишена симпатикова активност (25). При гръбначните видове циркадните плазмени нива на пролактин са паралелни промени в хипоталамусните нива на допамин и чувствителност към инсулин (рев. В 7 и 32). При слаби, нормални към глюкоза толерантни към инсулин чувствителни хора, плазмените концентрации на пролактин достигат връх през нощта по време на сън. За разлика от това, затлъстелите инсулинорезистентни индивиди имат повишени (двукратни) дневни плазмени нива на пролактин (29), в съответствие с намален допаминергичен тонус (36). Приложението на Cycloset в рамките на 2 часа след събуждането намалява повишените нива на пролактин (29,37,38) и се смята, че възстановява допаминергичната активност, като по този начин намалява концентрациите на глюкоза в плазмата, триглицеридите и FFA след хранене без повишаване на плазмените нива на инсулин (вж. Следващата дискусия).

Механизъм на действие - човешки изпитания

Извършени са редица проучвания във фаза 2 за изследване на механизма на действие на Cycloset. В малко проучване на 12 недиабетни затлъстели хиперинсулинемични (≥20 μU/ml) пациенти (38), бромокриптин (1,6 mg/ден в продължение на 2 седмици) намалява нивата на глюкозата на гладно и след хранене (стандартизирани ястия) без промяна в телесното тегло и с намаляване на плазмените концентрации на инсулин на гладно и след хранене с ~ 50% (допълнителна фигура 1).

В подобно проучване, 8-седмичен бромокриптин, намален през деня, намалява плазмените нива на глюкоза, триглицериди и FFA през деня, без промяна в телесното тегло и малко намаляване на плазмената концентрация на инсулин при 13 жени с недиабетно затлъстяване (допълнителна фигура 2) (31). Изхвърлянето на глюкоза, стимулирано от инсулин, измерено с теста за инсулинова супресия, не е променено. Тъй като тестът за потискане на инсулина отразява главно медиираното от инсулин изхвърляне на глюкоза в мускулите, подобрението на нивата на глюкоза в плазмата след хранене (31) най-вероятно отразява засиленото потискане на производството на чернодробна глюкоза от инсулин, подобно на описаното при животни (26). Към днешна дата обаче нито едно проучване не е изследвало производството на чернодробна глюкоза след поглъщане на глюкоза или в отговор на физиологично повишаване на плазмената концентрация на инсулин при човека. Намаляването на плазмените концентрации на FFA и триглицеридите след хранене (32) е подобно на наблюденията при животни (26,38).

В 16-седмично двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване при 22 пациенти със затлъстяване от диабет тип 2, лекувани с Cycloset в продължение на 16 седмици, HbA1c намалява с 1,2%, плазмена глюкоза на гладно с 54 mg/dL и средна плазмена глюкоза по време на перорален глюкозен толеранс тест с 46 mg/dL без промяна в плазмената концентрация на инсулин, телесно тегло или процент телесни мазнини (30) (допълнителна фигура 3). По време на двуетапна евгликемично-хиперинсулинемична скоба не е имало подобрение в инсулиновата чувствителност по време на първата, физиологична стъпка на инсулинова скоба (80 μU/mL), въпреки че максимално стимулираното от инсулин (377 μU/mL) изхвърляне на глюкоза е увеличено. Тези резултати са в съответствие с тези, наблюдавани при теста за инсулинова супресия (31) и показват, че в рамките на физиологичния диапазон на хиперинсулинемия Cycloset не подобрява инсулиновото действие в мускулите. По време на първата стъпка на притискане на инсулин, потискането на производството на чернодробна глюкоза не се засилва от Cycloset. Въпреки това, стационарната плазмена концентрация на инсулин, макар и физиологична за мускулите, е далеч над тази, необходима за полумаксимално потискане на производството на чернодробна глюкоза, което затруднява установяването дали чернодробната инсулинова чувствителност се повишава от инсулина.

В провокативно проучване (39), лекуваните с инсулин пациенти с диабет тип 2 са рандомизирани на плацебо (n = 11) или Cycloset (n = 21) (4,8 mg/ден) в продължение на 12 седмици. В сравнение с плацебо, Cycloset намалява HbA1c с 0,7% и средната плазмена концентрация на глюкоза (от 7 до 19 часа) с 8%, без промяна в телесното тегло. Тези резултати са в съответствие с подобрение на инсулиновата чувствителност, въпреки че мястото, т.е. черният дроб спрямо мускулите, остава да бъде дефиниран.

В малко (n = 17) двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване (38) при недиабетно затлъстели индивиди с повишени дневни нива на пролактин (промени в плазмения пролактин, паралелни сезонни промени в инсулиновата чувствителност и глюкозния толеранс при гръбначните [7]), Cycloset (1,6–2,4 mg/ден) плюс диета с ограничение на калориите с 25% значително намалява телесното тегло и съдържанието на телесни мазнини в сравнение с диетата с плацебо плюс. Въпреки това, в по-голямо (n = 387) плацебо контролирано 24-седмично проучване, Cycloset плюс диета не успява да доведе до по-голяма загуба на тегло от плацебо плюс диета при затлъстели недиабетни пациенти (29). Интерес представлява post hoc анализ, който показва, че затлъстелите лица с повишени дневни нива на пролактин (които представляват 1/4 от групата) са загубили повече тегло (5,7 срещу 3,0 kg), отколкото субекти с нормален пролактинов ритъм.

Изпитвания за ефикасност фаза 3

Четири проучвания от фаза 3 оценяват ефикасността на Cycloset спрямо плацебо при лечението на пациенти с диабет тип 2 (29,40,41). Във всички проучвания Cycloset е прилаган сутрин в рамките на 2 часа след събуждане и лица с атипични денонощни работни смени са изключени от проучването. Тези четири проучвания включват 1) 24-седмично изпитване за монотерапия (n = 159) (29), 2) две 24-седмични добавки към проучвания със сулфонилурея (n = 494) (30) и 3) 52-седмична добавка към изпитване на различни орални антидиабетни средства (41) (Таблица 1). Резултатите от тези четири проучвания последователно демонстрират плацебо-изваден спад на HbA1c от 0,5-0,7%. Преди рандомизацията и след 6 месеца, пациенти с диабет тип 2 в монотерапията и добавките към проучвания със сулфонилурейни продукти (29) бяха приети в клиничния изследователски център за 12 часа (от 7 до 19 часа) и получиха стандартизирани ястия за закуска (0700 з), обяд (1200 ч) и вечеря (1700 ч). Концентрациите на глюкоза в серума, инсулин, FFA и триглицериди са измервани преди и на 1 и 2 часа след поглъщане. В сравнение с плацебо, Cycloset значително намалява концентрацията на глюкоза на гладно, след закуска, след обяд и след вечеря (допълнителна фигура 4) без промяна в нивото на серумния инсулин или телесното тегло. Cycloset също значително намалява серумните концентрации на FFA и триглицеридите на гладно и след хранене (допълнителна фигура 5).

Фаза 3 Изпитвания за ефикасност на Cycloset

При монотерапията и добавката към проучванията със сулфонилурейни продукти е извършен предварително определен анализ на циклосет реагиращите (минимално намаление на HbA1c спрямо изходното ниво = 0,3% на 8-та седмица) спрямо цялата група, лекувана с Cycloset (Фиг. 2). При монотерапия и добавки към опити със сулфонилурея, намаленията в HbA1c от изходното ниво са съответно -0,65 и -0,63, а отговорилите представляват 63 и 65% от общата група, лекувана с Cycloset (29). Извадената от плацебо разлика в HbA1c при отговорилите е 1% както при монотерапия, така и при добавка към сулфонилурейни проучвания (фиг. 2).

Налични са и данни за ефикасността от голямо 52-седмично рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, в което Cycloset е добавен към терапия при зле контролирани (HbA1c> 7,5%) пациенти с диабет тип 2, които са приемали едно до две перорални хипогликемични средства (OHAs) (41–43). Средният изходен HbA1c е бил 8,3%, средна възраст 58 години, среден ИТМ 33 kg/m 2; 63% са мъже. При пациенти с диабет тип 2, които са завършили 24 седмици лечение и са приели ≥80% от лекарствата си, изваденото от плацебо намаление на HbA1c варира от 0,6 до 0,9% и е последователно при пациенти с липса на OHA, липса на метформин ± OHA, липса на метформин + сулфонилурея и неуспешен тиазолидиндион ± OHA (допълнителна фигура 6) (41-43).

Безопасност и поносимост

При монотерапията с Cycloset и добавката към изпитвания със сулфонилурейно производно (29) нежеланите реакции, които се наблюдават по-често при Cycloset спрямо плацебо, са гадене (26 срещу 5%), астения (15 срещу 8%), запек (11 срещу 4 %), замаяност (11 срещу 6%) и ринит (8 срещу 5%). Като цяло тези странични ефекти са леки и преходни. Тринадесет процента от лекуваните с Cycloset субекти се оттеглят поради нежелани събития в сравнение с 3-5% от лекуваните с плацебо (P 2 и средна стойност на HbA1c 8,3%. Петдесет и седем процента от субектите са мъже, а етническият произход е 68% кавказки и 17% афроамериканец. Терапията с циклосет започва с 0,8 mg/ден и се титрира до 4,8 mg/ден, както се понася. След 3 месеца е разрешена промяна в други антидиабетни лекарства.

Най-отгоре: График на Каплан-Майер за времето до първото сърдечно-съдово (MACE) събитие (инфаркт на миокарда, инсулт и смърт) при пациенти с диабет тип 2, лекувани с Cycloset или плацебо в продължение на 52 седмици (справка 41). Отдолу: график на Каплан-Майер за времето до първото сърдечно-съдово събитие (инфаркт на миокарда, инсулт, хоспитализация за ангина или СНС, коронарна реваскуларизация и смърт) при 3070 пациенти с диабет тип 2, лекувани с Cycloset или плацебо в продължение на 52 седмици (реф. 42). CVE, сърдечно-съдови събития.

Нежеланите събития, настъпили с честота> 5% и числено по-големи в групата на Cycloset, включват гадене (32,2 срещу 7,6%), световъртеж (14,8 срещу 9,2%), умора (13,9 срещу 6,7%), главоболие (11,4 срещу 8,3%), повръщане (8,1 срещу 3,1%), диария (8,1 срещу 8,0%) и запек (5,8 срещу 5,1%).

Механизмът (механизмите), чрез който бромикриптинът с време намалява сърдечно-съдовите събития при пациенти с диабет тип 2, остава да бъде дефиниран. В проучването за сърдечно-съдова безопасност (41) бромокриптинът намалява HbA1c с 0,6% (P Defronzo RA

d2-допаминов

. Лекция за Бантинг: От триумвирата до зловещия октет: нова парадигма за лечение на захарен диабет тип 2. Диабет 2009; 58: 773 - 795 pmid: 19336687