Кореспонденция на: Абдел-Рахман Ел-Заяди, д-р, професор, Катедра по тропическа медицина, Университет Айн Шамс и Кайро Чернодробен център, ул. Ел-Гергави 5, Доки 12311, Гиза, Египет. ge.ten.atadet@zclc

чернодробна

Резюме

Стеатозата е често срещана характеристика на много чернодробни заболявания, а именно неалкохолен стеатохепатит (NASH) и инфекция с вируса на хепатит С (HCV), но патогенните механизми се различават. Инсулиновата резистентност (IR), ключова характеристика на метаболитния синдром, е от решаващо значение за развитието на NASH, свързана с много основни генетично детерминирани или придобити митохондриални и метаболитни дефекти и завършва с възпаление и прогресия до фиброза. Това може да има потенциални последици за новата лекарствена терапия. При свързано с HCV заболяване, стеатозата влияе както върху прогресията на фиброзата, така и върху отговора на лечението. Стеатозата при свързано с HCV заболяване е свързана както с вирусни фактори (HCV генотип 3), така и с фактори гостоприемници (консумация на алкохол, наднормено тегло, хиперлипидемия, диабет). Наред с други, IR е признат фактор. Съобщава се, че чернодробната стеатоза е свързана с нарушение в сигналната каскада на интерферон и понижаване на регулирането на неговите рецептори. По този начин чернодробната стеатоза не трябва да се счита за доброкачествена характеристика, а по-скоро за тих убиец.

ВЪВЕДЕНИЕ

Както инфекцията с хепатит С, така и безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) са основните причини за свързаната с черния дроб заболеваемост и смъртност. Вирусът на хепатит С (HCV) е основна причина за хронично чернодробно заболяване с около 170 милиона души, заразени по целия свят. Тежестта на заболяването варира в широки граници от асимптоматична хронична инфекция до цироза и хепатоцелуларен карцином (HCC) [1].

NAFLD представлява спектър от чернодробни заболявания, характеризиращи се главно с макровезикуларна стеатоза, която се появява при липса на алкохолна консумация. Чернодробната хистология варира от изолирана чернодробна стеатоза само „първо попадение“ до затлъстяване на черния дроб, придружено от хепатоцелуларно увреждане плюс възпаление, известно като стеатохепатит „второ попадение“, което е последвано от развитието на фиброза.

Понастоящем мастната тъкан е призната като не просто депо за съхранение на излишната енергия, а по-скоро активен ендокринен орган, който секретира редица молекули, наречени адипоцитокини. Редица от тези адипоцитокини са свързани с промени в инсулиновата чувствителност, включително адипонектин, лептин, резистин и фактор на туморна некроза-α (TNF-α) [2,3].

Инсулиновата резистентност (IR) е основна патогенна характеристика, водеща до натрупване на чернодробна мазнина. Междувременно инфекцията с хепатит С насърчава IR. Два вида IR се срещат при пациенти с хроничен хепатит С: „вирусен“ и „метаболитен“ IR. IR при хроничен хепатит С е от значение, тъй като насърчава стеатозата и фиброзата [4]. Смята се, че метаболитният IR се предизвиква от натрупване на чернодробна FFA, което може да влоши общия IR [5].

МЕТАБОЛИТЕН СИНДРОМ

Метаболитен синдром (X-синдром) е съвкупност от нарушения, включително централно затлъстяване, IR с или без ДМ тип 2, дислипидемия и хипертония. Ще бъдат прегледани последните открития, свързващи компонентите на метаболитния синдром с NAFLD и прогресията до неалкохолен стеатохепатит (NASH), фиброза и цироза. Метаболитният синдром е описан за първи път през 1988 г. от Reaven GM [6]. Все още неразкрито е дали чернодробната IR причинява клетъчно увреждане и възпаление в черния дроб или е резултат както от възпаление, така и от стеатоза [7]. Чернодробната стеатоза се причинява от дисбаланс между доставката на мазнини в черния дроб и последващата им секреция или метаболизъм. С други думи, мазнините се натрупват, когато доставянето на мастни киселини в черния дроб, било от циркулацията или чрез de novo синтез в черния дроб, надвишава тази способност на черния дроб да метаболизира мазнината чрез β-окисление или да я отделя като много ниско- липопротеини с плътност (VLDL). Разстройствата по който и да е от тези пътища самостоятелно или в комбинация водят до натрупване на мазнини в черния дроб.

Доставка на мастни киселини от периферните магазини до черния дроб

Триглицеридите (TAG) се съхраняват в мастната тъкан и се освобождават като FFA в циркулацията чрез действието на липопротеинова липаза. FFA, освободени от периферните магазини, са хидрофобни и са силно свързани с циркулиращ албумин. FFA се транспортират чрез албумин до черния дроб, където след това могат да се използват като заместител на β-окисляването, да се съхраняват като TAG или да се изнасят като VLDL.

Излишъкът от глюкоза се превръща в черния дроб, основата на повечето аминокиселини, може да се превърне в пируват и след това в ацетил-коензим А (ацетил-КоА), който се захранва директно в синтеза на цитозолна мастна киселина.

Процесите, които могат да доведат до прекомерно доставяне на FFA или нарушено β-окисление или секреция, могат да доведат до чернодробна стеатоза, повишени митохондриални реактивни кислородни видове (ROS) и продукти на липидна пероксидация [8,9].

Съдбата на мастните киселини в черния дроб

В гладно състояние адипоцитният TAG се хидролизира, за да освободи FFAs, които се транспортират до черния дроб, където могат да служат като субстрати за митохондриално β-окисление. β-окисляването на мастни киселини е основен източник на енергия, необходима за поддържане на жизнеността на черния дроб по време на гладуване. Той също така е източникът на кетонни тела, ацетоацетат и ацетон. Те се отделят в кръвта и са основни източници на гориво за периферните тъкани, когато глюкозата е в недостиг. Дефектите в чернодробното β-окисление причиняват микровезикуларна стеатоза на черния дроб, увеличаване на оксидативния стрес поради екстрамитохондриален оксидативен стрес. ROS и продуктите на пероксидация водят до цитотоксични събития, освобождаване на възпалителни цитокини и активиране на чернодробни звездни клетки и фиброза [8,9].

Образуване и секреция на VLDL

В нахранено състояние не се изисква β-окисление на мастни киселини като енергиен източник, а мастните киселини, доставяни в черния дроб, се преобразуват главно в TAG. Инсулинът регулира метаболитния път, който мастните киселини поемат в черния дроб. Без инсулин, креатинин палмитоил трансфераза-I (CPTI) ангажира мастните киселини за митохондриално β-окисление; когато нивата на инсулин са високи, глицерол-3-фосфат ацетилтрансферазата ангажира мастните киселини към образуването на TAG. Тази част от ацетил КоА, навлизаща в цикъла на лимонената киселина, води до доставка на електрони до дихателната верига, където те генерират ROS.

РАЗВИТИЕ НА СТЕАТОХЕПАТИТ

Стеатозата сама по себе си не винаги води до хепатоцелуларно увреждане, което предполага, че е необходим двуетапен модел, включващ допълнителни вторични обиди за възпалителния компонент на стеатохепатита „втори удар“ [10].

Факторите, които водят до прогресивно увреждане на черния дроб, са многофакторни и могат да включват повишена липидна пероксидация, FA токсичност, митохондриално увреждане, цитокиново медиирана хепатотоксичност и окислително увреждане. Хиперинсулинемията в инсулинорезистентно състояние води до повишено FA окисление, насърчавайки развитието на ROS и окислително увреждане [11–13]. Въпреки че няма надеждни данни за хора, подкрепящи причинно-следствената роля на окислителното увреждане при човешки NASH, данните при животни предполагат потенциална роля за окислително увреждане [14-16].

Излишните мазнини в черния дроб предразполагат към хепатоцелуларни увреждания. Това може да бъде причинено от директна клетъчна цитотоксичност на излишните FFAs, оксидативен стрес, липидна пероксидация или други механизми. Междувременно IR може да допринесе за натрупване на чернодробна мазнина и играе ключова роля в развитието на стеатохепатит и прогресирането на заболяването [4]. Освен това TNF-α, секретиран от макрофагите на мастната тъкан, който директно нарушава инсулиновата сигнализация и е от решаващо значение за преминаването на стеатозата към стеатохепатит [17] чрез индукция на няколко проинфламаторни цитокини. В допълнение, FFAs могат да доведат до апоптоза на хепатоцитите, което е един механизъм на увреждане на клетките при NAFLD [5].

Хепатоцелуларното увреждане може да предизвика възпалителен отговор с последваща индукция на цитокини, митохондриална дисфункция и прогресивна фиброза при подгрупа пациенти [10].

При животински модели развитието на стеатохепатит зависи от допълнителни фактори, като експозиция на ендотоксин, остро чернодробно увреждане (например, исхемия-реперфузия), алкохол, излишък от диетични полиненаситени мастни киселини или стареене. Обединяващата хипотеза предвижда, че всички причини, способни да променят окислително-възстановителното равновесие на хепатоцита, могат да доведат до възпаление на черния дроб и активиране на фиброгенезата. ROS може да насърчи активирането на чернодробни звездни клетки и отлагането на колагенови влакна [18]. Продуктите на пероксидация на липиди могат да предизвикат активиране на ядрени фактори, които водят до проколаген тип Ioverexpression [19].

Някои изследователи са използвали таксономично разграничение на вторичния NASH или този, който се дължи на лесно разпознаваеми лекарства, токсини или генетични аномалии и първичен NASH, което вероятно е свързано с IR [20].

ПРОГРЕС НА ФИБРОЗА В НАШ

Прогресията на фиброзата при NASH е хистологично доказана при 32% -37% от пациентите [21,22]. Очаквани темпове на развитие на цироза за 10 години от 5% -20% са докладвани от 3 независими проучвания [23-25]. Пациентите с NASH с напреднала фиброза са изложени на риск от развитие на чернодробни усложнения [25]. Затлъстяването, диабетът, IR и първоначалната тежест на фиброзата са факторите, които най-видимо се свързват с фиброзната прогресия [23-25].

Механизмите, чрез които IR насърчава прогресията на фиброзата, включват: стеатоза, хиперлептинемия, повишено производство на TNF, нарушена експресия на PPAR-y рецептори [4]. Чернодробното увреждане в NASH предизвиква оксидативен стрес, ROS и продукти на пероксидация, които водят до цитотоксични събития, освобождаване на провоспалителни цитокини, които активират чернодробните звездни клетки и отлагане на колаген [8,9].

HCC е открит при няколко пациенти с NASH, най-често по време на диагностицирането и рядко по време на проследяването [23,26,27]. В по-голямото проучване на общността на окръг Olmsted [26], 2 от 420 пациенти с NAFLD развиват HCC по време на 7-годишен период на проследяване. Очакваният процент на смъртни случаи, свързани с черния дроб, за 10 години е 12% за пациентите с NASH [24,25].

РОЛЯ НА ХИПЕРТЕНЗИЯТА

Хипертонията е един от основните компоненти на метаболитния синдром. Системата ренин-ангиотензин (RAS) играе роля при прогресирането на хроничното чернодробно заболяване до фиброза и HCC и това действие се медиира чрез няколко механизма като директен ефект върху активирани HSC и неоваскуларизация [28].

RAS често се активира при пациенти с хронично чернодробно заболяване. При животински модели доказателствата показват, че антагонистът на рецептора на ангиотензин 2 и инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ) показват антифибротични характеристики чрез пролиферацията на чернодробни звездни клетки [29]. В пилотно проучване, изследващо терапевтичната ефикасност на ангиотензин 2 рецепторния антагонист, лосартан е изследван при пациенти с NASH и хипертония. Седем пациенти са лекувани с лозартан (50 mg/ден) в продължение на 48 седмици. След 48 седмици пациентите показват не само значително намаляване на кръвните маркери на чернодробната фиброза, но и подобрение в нивата на серумната аминотрансфераза [30]. Въпреки това, неотдавнашните доказателства, че ангиотензин 2 рецепторните антагонисти и АСЕ инхибиторите са антифибротични при животински модели на чернодробна фиброза, показват, че тези агенти си струва да бъдат изследвани в клинични проучвания [29]. Хипертонията трябва да се търси и лекува по подходящ начин при пациенти с NAFLD, особено тези с ДМ тип 2, при които строг контрол на кръвното налягане (Asselah T, Rubbia-Brandt L, Marcellin P, Negro F. Стеатоза при хроничен хепатит С: защо наистина има значение ? Gut. 2006; 55: 123–130. [PMC безплатна статия] [PubMed] [Google Scholar]