Резюме

Затлъстяването е основен световен здравен проблем. Възможностите за лечение са силно ограничени. Разработването на нови лекарства против затлъстяване е изпълнено с проблеми с ефикасността и безопасността. Следователно няколко разследвани лекарства срещу затлъстяване не успяха да получат одобрение за пускане на пазара през последните години. Аноректичните чревни хормони предлагат потенциално безопасна и жизнеспособна опция за лечение на затлъстяване. Потенциалната полезност на чревните хормони се подобри драстично през последните години с развитието на по-продължително действащи аналози. Освен това е доказано, че специфични комбинации от чревни хормони имат адитивни аноректични ефекти. Тази статия прави преглед на настоящия етап на разработката на лекарства против затлъстяване, като се фокусира върху терапии, базирани на чревни хормони.

чревните

Въведение

Затлъстяването е водеща причина за предотвратима смъртност в световен мащаб. Настоящите стратегии за управление на затлъстяването включват промени в начина на живот, фармакологична интервенция и бариатрична хирургия. Бариатричните хирургични процедури най-успешно постигат трайна загуба на тегло. Въпреки това, поради скъпия и силно инвазивен характер на тези процедури, те обикновено са достъпни само за болно затлъстелите. В Англия приблизително 2% от населението е с болестно затлъстяване (ИТМ> 40 kg m -2), но още 60% се счита за наднормено тегло или затлъстяване (BMI 25-40 kg m -2) [1]. Поради това за по-голямата част от населението с наднормено тегло единствените възможности са фармакологични и/или интервенции в начина на живот. Въпреки това, дългосрочното спазване на такива интервенции е ниско и ефикасността на наличните в момента лекарства е ограничена, което води до относително ниски нива на успешно лечение [2].

Историята на пазара на лекарства със затлъстяване предполага, че се изисква по-голям акцент върху изследването на потенциалните странични ефекти в ранните предклинични етапи от разработването на лекарства. Последните изследвания установиха редица потенциално по-безопасни цели. Тази статия се фокусира върху лекарствата срещу затлъстяване, които в момента се разработват, и по-специално върху потенциалната полезност на чревните хормони като средства против затлъстяване.

Лекарствата против затлъстяване в момента са в късна фаза на развитие

Мащабът на проблема със затлъстяването и липсата на лицензирани фармакотерапии създадоха голям потенциален пазар за разработване на нови възможности за лечение. Следователно понастоящем има редица лекарства за затлъстяване в късен стадий на развитие (обобщено в таблица 1). Въпреки това одобрението за някои от тези агенти е отложено поради съображения за безопасност.

маса 1

Лекарства против затлъстяване в късна фаза на развитие

DrugTargetStatus
Qnexa® (топирамат и фентермин)Инхибитор на карбоанхидразата, симпатомиметичен агентПолучено писмо за пълен отговор на FDA. Загриженост за повишен сърдечен ритъм и тератогенен потенциал. NDA подаде през октомври 2011 г. искане на одобрение за намалено население на пазара.
Vivus
Contrave® (бупропион и налтрексон)Инхибитор на обратното поемане на допамин и норепинефрин, µ-опиоиден антагонистПолучено писмо за пълен отговор на FDA. Загриженост относно дългосрочния сърдечно-съдов риск. По-нататъшни изпитания в процес
Orexigen Therapeutics Inc.
Lorcaserin5-HT2C рецепторен агонистПолучено писмо за пълен отговор на FDA. Загриженост относно ефикасността и безопасността: канцерогенност и валвулопатия. По-нататъшни изпитания
Arena Pharmaceuticals
ЛираглутидАналог на GLP-1Фаза III клинични изпитвания
Ново Нордиск
ЦетилистатИнхибитор на панкреатичната липазаФаза III клинични изпитвания
Norgine B.V.
Empatic® (зонизамид и бупропион)Инхибитор на обратното поемане на антиепилептик, допамин и норепинефринФаза II клинични изпитвания
Orexigen Therapeutics Inc.
Прамлинитид/МетрелептинАналог на амилин и аналог на лептинФаза II клинични изпитвания
Amylin Pharmaceuticals
ВелнеперитNPY5R антагонистФаза II клинични изпитвания
Shionogi & Co. Ltd.
ТезофензинТроен инхибитор на обратното поемане на моноамин: серотонин, допамин и норепинефринФаза II клинични изпитвания
NeuroSearch A/S
ОбинепитидPP и PYY3–36 аналозиФаза II клинични изпитвания
7TM Pharma

Qnexa®

Qnexa® е изследвана, перорална, комбинирана терапия с контролирано освобождаване веднъж дневно. Състои се от топирамат, лекарство, първоначално одобрено за профилактика на мигрена и използвано като антиконвулсант, което демонстрира неочаквана загуба на тегло като страничен ефект [11], и фентермин, производно на амфетамин, което се предлага в САЩ повече от 30 години като краткосрочно лечение на затлъстяването. Разработено от Vivus Inc, Qnexa® е претърпял множество изпитвания фаза III, демонстриращи загуба на тегло, която отговаря на критериите, определени от FDA за ново лекарство против затлъстяване [4]. FDA посочва асоциации с повишен сърдечен ритъм и потенциални тератогенни ефекти [5], като основание за неодобрение на нова лекарствена заявка (NDA) за Qnexa®, подадена през декември 2009 г. През октомври 2011 г. Vivus представи NDA за Qnexa® до FDA, търсеща одобрение за първоначална индикация за лечение на затлъстяване, с противопоказание за жени с детероден потенциал [12]. Оттогава Консултативният комитет по ендокринологични и метаболитни лекарства на FDA препоръчва на Qnexa® да получи разрешение за пускане на пазара от FDA за лечение на затлъстяване при възрастни [13].

Contrave®

Contrave® е комбинирана терапия с контролирано освобождаване на бупропион, инхибитор на повторното поемане на допамин и норепинефрин, и налтрексон, µ-опиоиден антагонист. Разработено от Orexigen Therapeutics Inc, Contrave® е завършило редица изпитвания от фаза III, успешно демонстрирайки подходяща ефикасност [14]. Въпреки това одобрението му е предотвратено поради опасения за сърдечно-съдовата безопасност [6]. През септември 2011 г. Orexigen обяви, че след среща с Службата за нови лекарства на FDA е подходящо и вероятно предстои подходящо проучване за сърдечно-съдови резултати, което да отговори на тези опасения [15]. През януари 2012 г. с FDA беше договорена специална оценка на протокола (SPA) за изпитването на резултатите Contrave®. Началото на това проучване на резултатите предстои [16].

Lorcaserin

Lorcaserin е селективен 5-HT2C рецепторен агонист, разработен от Arena Pharmaceuticals. През септември 2010 г. консултативен комитет на FDA гласува да препоръча да не се дава одобрение за пускане на пазара на лекарството въз основа на опасения по отношение както на ефикасността, така и на безопасността [7]. Във фаза III проучвания лоркасерин демонстрира само 3,1% коригирана с плацебо загуба на тегло. Съществуват също така опасения относно необясними доклинични сигнали за канцерогенност и честота на валвулопатия при плъхове. Оттогава канцерогенността на лоркасерин е била прегледана от Arena и повишената честота на злокачествени тумори е била свързана само с дози, по-големи от тези, за които е доказано, че намаляват значително приема на храна [17, 18]. Проучванията на фаза III продължават. Друг 5-HT2C рецепторен агонист също се разработва от Proximagen Group plc за лечение на затлъстяване и в момента е във фаза II проучвания.

Изглежда вероятно Qnexa®, Contrave® и лоркасерин в крайна сметка да бъдат одобрени и по този начин на хоризонта са по-ефективни лекарства. Разработването на безопасни лекарства обаче остава най-голямото препятствие на пазара на лекарства срещу затлъстяване.

Полезността на чревните хормони като лекарства против затлъстяване

Аноректични чревни хормони като глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1), пептид YY (PYY) и оксинтомодулин (OXM) се освобождават от чревните L-клетки в отговор на поглъщането на хранителни вещества и действат върху централните апетитни центрове за контрол на храненето [19]. При състояния на затлъстяване ендогенното производство на чревни хормони е недостатъчно за поддържане на енергийната хомеостаза и поради това е необходима подходяща намеса. Широко признато е, че пациентите със затлъстяване не реагират успешно на терапия с екзогенен лептин и че това вероятно се дължи на наситен транспортен механизъм, който вече е в състояние при много хора със затлъстяване [20–22]. Затлъстелите обаче поддържат чувствителността си към аноректични чревни хормони [23–26]. За разлика от много минали и настоящи стратегии за лечение, чревните хормони са важен компонент на физиологичните системи, регулиращи апетита и нямат тежки неблагоприятни странични ефекти, като по този начин ги правят привлекателна цел за лечение на затлъстяване.

Подобен на глюкагон пептид-1

GLP-1 е 30 аминокиселинен пептид, получен чрез пост-транслационно ензимно разцепване на гена на продукта преди проглукагона и се освобождава от ентероендокринните L-клетки в отговор на поглъщането на хранителни вещества. Неговите биологични дейности включват стимулиране на глюкозозависимата секреция на инсулин и инхибиране на секрецията на глюкагон, изпразване на стомаха и прием на храна [27]. GLP-17–36 е основната циркулираща биоактивна форма на GLP-1. Лечението с GLP-1 значително намалява острия прием на храна при животни и хора [28–30]. Въпреки това, подобно на други генетични продукти преди проглукагона, GLP-1 има кратък полуживот in vivo поради ензимно разграждане от дипептидил пептидаза-IV (DPP-IV) [31, 32]. Екзогенното дозиране на GLP-1 следователно не е идеална фармакотерапия.

Енкретиновите ефекти на GLP-1 са в основата на редица антидиабетни лекарства. Два дългодействащи GLP-1 аналога, екзенатид и лираглутид, се използват широко за лечение на диабет тип II. В клинични изпитвания и двете предизвикват подобна загуба на тегло. Изглежда обаче, че лираглутидът се понася по-добре от пациентите и по този начин може да бъде по-жизнеспособна възможност за лечение за управление на теглото [33]. Лираглутид, разработен от Novo Nordisk, е ацилиран аналог на човешки GLP-1, със значително удължен полуживот in vivo. Той е одобрен за клинична употреба в Европа през 2009 г. и в САЩ през 2010 г. като лечение на диабет тип II. Понастоящем лираглутид преминава през фаза III клинични изпитвания като терапия срещу затлъстяване [34].

Оксинтомодулин

Оксинтомодулинът (OXM), 37-аминокиселинен пептид, секретиран от L-клетки, е друг продукт, предпроглукагон, демонстриран за намаляване на приема на храна при животински модели и при хора [24, 42–46]. В сравнение с други екзогенно прилагани пептиди на чревния хормон, се смята, че OXM има по-ниска честота на гадене, свързано с лечението [45, 47]. Към днешна дата не е идентифициран специфичен за OXM рецептор. OXM има слаб афинитет към глюкагоновия рецептор (GCGR) и също така се свързва с глюкагоноподобния пептид-1 рецептор (GLP-1R), макар и с много по-нисък афинитет от GLP-1. При мишки аноректичният ефект на OXM се блокира от GLP-1R антагониста exendin9–39 и отсъства в GLP-1R нокаут модели, но не и в GCGR нокаут модели. Следователно се смята, че аноректичните ефекти на OXM се медиират предимно чрез GLP-1R [44]. Въпреки относително слабия си афинитет към GLP-1R, OXM има по-мощен аноректичен ефект при проучвания за остър прием на храна в сравнение с GLP-1 при подобни дози [48] и по този начин е силна цел за терапии със затлъстяване.

Пептиден тирозин тирозин

Пептидният тирозин тирозин (PYY), член на фамилията PP-пъти пептиди, се секретира от чревните L-клетки в отговор на поглъщането на храна. В циркулацията се откриват две основни форми, PYY1–36 и пресечена форма, PYY3–36 [54], произведени чрез ензимно разцепване на PYY1–36 от DPP-IV [55]. PYY1–36 има агонистична активност към Y1, Y2 и Y5 рецепторите, докато PYY3–36 е селективен агонист на Y2 рецептора. Има малко доказателства, които предполагат, че PYY1–36 има роля в енергийния прием [56], но PYY3–36 е широко приет като анорексигенен хормон, който може да намали приема на храна при слаби и затлъстели животни и при хора [23, 57–62].

Панкреатичен полипептид

Панкреатичният полипептид (PP), друг член от фамилията PP-fold пептиди, се секретира постпрандиално от PP клетките на панкреасния остров. Той има висок афинитет към Y4 рецептора, чрез който се смята, че намалява приема на храна [70]. Периферното приложение на PP при гризачи и хора намалява приема на храна [71–73]. PP обаче има и кратък полуживот in vivo, ограничавайки потенциала му за лечение на затлъстяване.

По-продължително действащи PP аналози са синтезирани и показват терапевтични обещания. Липидирането на човешки PP (hPP) с палмитинова киселина увеличава неговата аноректична ефикасност при мишки [74]. PP 1420 е аналог на hPP, устойчив на пептидаза, показан във фаза I клинични изпитвания, че се понася добре и има по-дълъг полуживот в циркулация в сравнение с ендогенния хормон [75].

Комбинирани терапии с чревни хормони

Поддържането на енергийния баланс включва редица централни и периферни сигнали. Едновременното насочване към повече от един от тези компоненти може да подобри ефикасността на лекарствата срещу затлъстяване и по този начин може да имитира по-добре физиологичния контрол на апетита. Бариатричната хирургия повишава редица аноректични хормони на червата, за които се смята, че в комбинация допринасят за загубата на тегло, наблюдавана след тази операция. Ето защо са изследвани ефектите от прилагането на различни комбинации от чревни хормони.

PYY3–36 силно намалява апетита, но е силно свързан с гадене, предизвикано от лечението. Комбинираната инфузия на оксинтомодулин и PYY3–36, в дози, които не са свързани с гадене, има добавъчен аноректичен ефект при хората [76]. Въпреки че този метод на приложение е непрактичен за лечение на затлъстяване, той подчертава, че тези хормони работят чрез различни механизми, които могат да бъдат едновременно използвани. Използването на дългодействащи аналози на чревния хормон в комбинация може следователно да осигури продължително действие без страничните ефекти, необходими за успешен агент против затлъстяване.

PYY3–36 и PP, дадени в комбинация, не показват адитивен ефект в сравнение с лечението самостоятелно, когато се прилагат интраперитонеално на мишки или интравенозно на хора [77]. Въпреки това, obinepitide (TM30338), от 7TM Pharma, е синтетичен аналог на човешки PYY и PP, за който се съобщава, че има подобрени аноректични ефекти. Той действа като двоен агонист на Y2 и Y4 рецептор и е проектиран да се прилага като подкожна инжекция веднъж или два пъти дневно. 7 TM Pharma съобщава, че обинепитидът е безопасен и се понася добре и води до продължително намаляване на приема на храна в сравнение с всеки един от хормоните самостоятелно във фаза I/II клинични проучвания [78]. Следователно полезността на комбинираното PYY и PP лечение изисква допълнително проучване.

Може би най-обещаващата комбинация от чревни хормони е тази на GLP-17–36 и PYY3–36. Доказано е, че тази комбинация има адитивен аноректичен ефект както при мишки, така и при хора [79]. Прилагането на GLP-17–36 и PYY3–36 в комбинация в дози, които не намаляват индивидуално приема на храна, значително намалява приема на храна при генетично затлъстели мишки и при хора [79]. Най-интересното е, че GLP-17–36 и PYY3–36 орална комбинирана терапия, използваща технология за доставяне на натриев N- [8- (2-хидроксибензоил) амино] каприлат (SNAC) за имитиране на ендогенна секреция на пептидите, също има адитивен аноректичен ефект в хора [80].

Насочване към хранителни сензорни рецептори

Бъдещето на разработването на лекарства срещу затлъстяване

Вероятно Qnexa® и Contrave® да бъдат одобрени за лечение на затлъстяване в обозримо бъдеще. Разработването на безопасни лекарства обаче остава най-голямото препятствие на пазара на лекарства срещу затлъстяване. С развитието на дългодействащи аналози на чревния хормон и добавъчните аноректични ефекти, наблюдавани при специфични комбинации от чревни хормони, потенциалната полезност на чревните хормони като лечение на затлъстяването остава висока. И накрая, с нарастващите изследвания на механизмите за доставка на лекарства, възможно е перорално доставените аналози на чревния хормон да представляват следващото поколение лекарства против затлъстяване.

Конкуриращи се интереси

Няма конкуриращи се интереси, които да се декларират.