Грация Качи

1 Вътрешни болести, Luzerner Kantonsspital, LUKS, 6000 Luzern 16, Швейцария; [email protected]

Адриана Албини

2 Научен и технологичен полюс, IRCCS MultiMedica, 20138 Милано, Италия; [email protected] (A.A.); [email protected] (D.M.N.)

Марио Малерба

3 Отдел по транслационна медицина, Университет Източен Пиемонт (UPO), 13100 Новара, Италия; [email protected]

4 дихателно отделение, болница „Св. Андреа“, 13100 Верчели, Италия; [email protected]

5 Център за върхови постижения за ускоряване на намаляването на HArm (CoEHAR), Университет в Катания, 95124 Катания, Италия

Дъглас М. Нунан

2 Научен и технологичен полюс, IRCCS MultiMedica, 20138 Милано, Италия; [email protected] (A.A.); [email protected] (D.M.N.)

6 Катедра по биотехнологии и науки за живота, Университет на Инсубрия, 21100 Варезе, Италия

Патриция Почети

4 дихателно отделение, болница „Св. Андреа“, 13100 Верчели, Италия; [email protected]

Рикардо Полоза

5 Център за върхови постижения за ускоряване на намаляването на HArm (CoEHAR), Университет в Катания, 95124 Катания, Италия

7 Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Университет на Катания, 95124 Катания, Италия

Резюме

1. Въведение

Първоначалните „официални“ случаи на коронавирусна болест 2019 (COVID-19) бяха съобщени в град Ухан в провинция Хубей, Китай, през декември 2019 г. [1]. Огнището е свързано с нов бета коронавирус, свързан с вируса на тежкия остър респираторен синдром (SARS) [2]. Към 31 юли 2020 г. в световен мащаб са потвърдени над 17 милиона случая на коронавирус-2 на SARS (SARS-CoV-2) и са настъпили 669 231 смъртни случая, свързани с COVID-19 (https: // coronavirus.jhu. edu/map.html). Напредналата възраст, мъжкият пол и наличието на множество съпътстващи заболявания са ясно определени като основни рискови фактори за развитието на тежка COVID-19 [3,4,5], докато контраинтуитивните доказателства показват намалени хоспитализации на COVID-19 сред пушачите [ 6,7,8].

Сега се появяват доказателства, че COVID-19 и неговата тежест са свързани с наднормено тегло и затлъстяване. Това не е неочаквано. Вече се съобщава за значителна връзка между затлъстяването и тежестта на заболяването и смъртността за други пандемии на респираторния вирус, включително тази от грип H1N1 от 2009 г. [9,10].

В Калифорния от 268 възрастни, хоспитализирани за грип А (H1N1) за 2009 г., 58% са били със затлъстяване (индекс на телесна маса (ИТМ) ≥30), като заболеваемото затлъстяване (ИТМ ≥ 40) е най-често свързано с летален изход [9]. Последващо мексиканско проучване не само потвърждава тези наблюдения, че грипно-позитивните възрастни са по-склонни да бъдат хоспитализирани, ако са с наднормено тегло (особено ако е болно с наднормено тегло), но разширява тези констатации и с много други вирусни патогени (включително коронавирус, метапневмовирус, парагрип и риновирус) [10]. Центровете за контрол и превенция на заболяванията считат хората с ИТМ ≥ 40 kg/m 2 за изложени на риск от грипни усложнения [11]. По-високият ИТМ е свързан с увеличени разходи за здравеопазване поради увеличеното използване на болнични и здравни услуги през последните 6 месеца от живота [12]. Пациентите със затлъстяване могат да страдат по-често от сърдечно-съдова дисфункция и хипертония, а много пациенти със затлъстяване имат диабет тип 2. Следователно затлъстяването може да бъде важен рисков фактор за тежко заболяване на ТОРС-CoV-2.

Възникващата връзка между резултатите от COVID-19 и наднорменото тегло/затлъстяването има биологична и физиологична правдоподобност. При наднормено тегло и затлъстяване, излишъкът на макроелементи в мастните тъкани стимулира адипоцитите да освобождават фактор туморна некроза α (TNF-α), интерлевкин 6 (IL-6) и други провъзпалителни медиатори и да намалят производството на противовъзпалителния адипонектин, като по този начин предразполага към провъзпалително състояние и оксидативен стрес [13]. Освен това е доказано, че самото затлъстяване влошава имунните отговори с общо отрицателно въздействие върху ефективността на защитните сили на патогена [14]. Като се има предвид, че хората със затлъстяване са предразположени към провъзпалително състояние, оксидативен стрес и нарушен имунитет, ускорението на вирусните възпалителни реакции при COVID-19 и най-неблагоприятните прогнози на COVID-19 е най-вероятно да се появи при тези индивиди. Освен това, добре известната асоциация на затлъстяването с намалена белодробна функция и лош отговор на механична вентилация поставя хората със затлъстяване в риск от тежки заболявания и смъртност от COVID-19.

Тук ще разгледаме доказателствата, които предполагат, че хората с наднормено тегло/затлъстяване са най-уязвими към COVID-19 и ще обсъдим потенциалните патофизиологични механизми.

2. Епидемиологични данни

Въпреки че въздействието на наднорменото тегло и затлъстяването върху резултатите от COVID-19 все още не е добре описано, предишният опит с грип H1N1 ясно илюстрира, че пациентите с тежко затлъстяване са най-застрашени от прогресия на заболяването и смъртност от грипни усложнения [9,10] . COVID-19 не прави изключение.

В малка серия случаи от Италия, Германия и Китай: Затлъстяването е налице при 31% от пациентите, като допълнителни 58% са с наднормено тегло сред критично болни пациенти в Италия [27]. В Германия пациентите със синдром на остър респираторен дистрес (ARDS) са по-често с наднормено тегло или затлъстяване (83%) в сравнение с тези с нормален ИТМ (42%) [28]. В Китай пациентите с наднормено тегло/затлъстяване са по-склонни да бъдат хоспитализирани по-дълго от тези с нормален ИТМ [29]. Следователно затлъстяването може да бъде свързано с заболеваемостта и смъртността от COVID-19 независимо от по-възрастната възраст и наличието на съпътстващи заболявания. Това, че затлъстяването се очертава като рисков фактор за резултатите от COVID-19, независимо от възрастта и коморбидността [30,31,32], е индикация, че дори младите хора са изложени на риск от сериозно заболяване, ако техният ИТМ е повишен. В американско проучване, при което деца и юноши, хоспитализирани с COVID-19, затлъстяването е значително свързано с тежестта на заболяването [33]. Ретроспективно проучване на случай на контрол на млади китайски пациенти с COVID-19 показа, че затлъстяването е най-важният критичен фактор, допринасящ за смъртта им [34].

Когато се тълкува потенциалната роля на затлъстяването като рисков фактор за заболеваемост и смъртност от COVID-19, ролята на сърдечно-съдовите заболявания, хипертонията и диабета не може да бъде отхвърлена, тъй като затлъстяването е тясно свързано с тези състояния и всички те са докладвани да бъде свързан с по-тежък случай на COVID-19. Една от основните средносрочни последици от затлъстяването, считана за един от най-важните рискови фактори, предразполагащи към сърдечно-съдови заболявания в зряла възраст, е представена от повишаване на стойностите на кръвното налягане. Затлъстяването първо ще предизвика хиперинсулинизъм и след това инсулинова резистентност, последвано от захарен диабет тип 2.

3. Включени пътеки

Извънклетъчният домен на ангиотензин-конвертиращия ензим-2 (ACE2) първоначално е идентифициран като рецептор за шип (S) протеин на SARS-CoV [35], а отскоро и за този на SARS-CoV-2. Влизането на SARS-CoV-2 в клетки зависи от ACE2 и TMPRSS2 (андроген-индуцирана трансмембранна протеаза) [36,37,38,39]. Много изследвания са фокусирани върху корелацията между затлъстяването и ренин-ангиотензиновата система (RAS), състояща се от поредица ензимни реакции, които водят до генерирането на различни ангиотензинови пептиди [40,41,42]. Ренинът индуцира протеолитично разцепване на ангиотензиноген в ангиотензин I, който след това се превръща в ангиотензин II чрез действието на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE), който след това ще действа върху два рецептора за ангиотензин тип 1 (AT1R) и тип 2 (AT2R). Известни са обаче два вида ACE, а именно ACE1 и ACE2. През 2000 г., ACE2, хомолог на гена на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE), кодираният протеин съобщава, че регулира отрицателно RAS чрез преобразуване на ангиотензин (Ang) -II в Ang-1–7 [40,41]. Действието на ACE1 ще индуцира вазоконстрикция, пролиферация и възпаление и фиброза, докато действието на ACE2 чрез активиране на Mas рецепторите предизвиква дилатация, действа с противовъзпалително и антифибротично действие и дори се оказва защитно срещу сепсис [43, 44,45].

ACE2 е широко разпространен в нашия организъм [42], а също така се изразява в адипоцити; експресията му е регулирана в отговор на затлъстяването, предизвикано от диета с високо съдържание на мазнини при мишки [43]. Оста ACE2/Ang 1–7/MasR е отрицателен регулатор на оста ACE/Ang II/AT1 рецептор (AT1R). Ангиотензиногенът се експресира и конститутивно секретира от мастните тъкани от зрели адипоцити както при хора, така и при експериментални животински модели [46]. Рецепторите за ангиотензин тип 1 (AT1R) и тип 2 (AT2R) могат да медиират ефекта на Ang II и да предизвикат регулиране на липогенезата на мастната тъкан (медиирано чрез AT2R) и понижаване на липолизата (медиирано чрез AT1R) [47]. Хипертония при пациенти със затлъстяване, нерегулирани RAS пътищата [42,48].

Затлъстяването предизвиква състояние на умерено хронично възпаление (Фигура 1), IL-6 и TNF-α постоянно се увеличават в циркулацията на затлъстели хора и модели на мишки [49,50]. Той предизвиква възпалително състояние чрез увеличаване на инфилтрацията на макрофаги в мастната тъкан, състоянието на поляризация на макрофагите и увеличаването на цитокините и хемокините [51,52,53]. Сигнализацията IL-6 и STAT3 действат като критични детерминанти за моделите със затлъстяване [49,50] и образуват обратна връзка. Серумните нива на IL-6 и TNF-α остават независими и значими предиктори за тежестта на заболяването и смъртните случаи на пациенти с COVID-19 [54,55].

връзки

При пациенти със затлъстяване се установяват високи нива на интерлевкин 6 (IL-6) и фактор на туморна некроза α (TNF-α). Естествените клетки-убийци (NK) са поляризирани до не-цитотоксични при пациенти със затлъстяване. Адипоцитите имат на клетъчната си повърхност ангиотензин-конвертиращ ензим-2 (АСЕ2) и хиперактивация на мишена на рапамицин при бозайници (mTOR) при пациенти със затлъстяване, увеличавайки продължителността на отделянето на вируса.

Ангиотензиногенът и ACE1 са повишени при затлъстели индивиди и мишки [50], но ACE2 не са. Различни проучвания посочват ролята на ангиотензин (Ang) -1–7 в метаболитната регулация, тъй като изглежда, че Ang-1–7 играе важна роля за борбата със затлъстяването [43]. ACE2 упражнява ефект срещу затлъстяването [56] чрез производството на Ang- (1–7) и Mas рецептор [57]. Известно е, че Ang- (1–7) има ефект против затлъстяване: 1) трансгенните плъхове с високи нива на Ang- (1–7) са по-слаби и не развиват индуцирано от диетата затлъстяване [57], 2) при мишки, Ang- (1–7), прилаган през устата, понижава телесното тегло и мастната маса [58,59], 3) при мишки с дефицит на Mas, дислипидемия, коремната мастна маса се увеличава с непоносимост към глюкоза и намалена инсулинова чувствителност [45]. Нокаут мишки за ACE2 имат повишена инсулинова резистентност и възпаление и индуцират провъзпалителен фенотип в макрофаги и белодробна патология [40,41].

Естествените клетки-убийци (NK) са ефекторни лимфоцити на вродената имунна система, членове на семейството ILC (вродени лимфоидни клетки) и са от съществено значение за елиминирането на клетки, които експресират ниски или неоткриваеми нива на MHC I (основен комплекс за хистосъвместимост) или имат висока експресия на стрес лиганди, и двете състояния, свързани с вирусни инфекции [60,61]. Пациентите със затлъстяване показват значително намаляване на цитотоксичната активност на NK клетките [51,52,53], което също се свързва при хора и животински модели, с повишена чувствителност към вирусни инфекции [51,52,53]. Пациентите с наднормено тегло и затлъстяване са намалили ADCC (зависима от антитела клетъчна цитотоксичност) в NK клетки in vitro [62]. Пациентите с COVID-19, по-специално тези, които се нуждаят от интензивно лечение (ICU), показват намален брой циркулиращи T CD4 +, T CD8 +, но също така показват намалена способност за производство на антивирусни цитокини [63]. Тези пациенти на интензивно отделение също показват повишени серумни нива на IL-6, което корелира с намалената честота на експресиращи гранзим NK клетки и намален цитотоксичен потенциал. Лечението извън етикета с тоцилизумаб, анти-IL-6 моноклонално антитяло, възстанови цитотоксичния потенциал на NK клетките [63].

Затлъстяването е свързано с намаляване на разнообразието от Т-клетъчни рецептори и също така е доказано, че причинява намаляване на размера на лимфните възли, инхибиране на броя на Т-клетките в лимфните възли и намалена способност на имунната система да разпознава и ефективно се справят с чужди антигени [64]. Разширяването на адипоцитите, причинено от затлъстяване, потиска противовъзпалителните пътища и постоянното представяне на антигени от DC може в крайна сметка да доведе до изтощение на Т-клетки и хронично възпаление [64].

Затлъстелите хора също имат по-високо ниво на лептин, който е провъзпалителен адипокин, и по-ниска концентрация на адипонектин, който е противовъзпалителен адипокин. Тази дисрегулация може да играе роля и в имуномодулацията и може да обясни приноса към усложненията при пациенти с ТОРС-CoV-2 [23].

4. Как затлъстяването може да бъде свързано с патологията и тежестта на заболяването SARS-CoV-2

Затлъстяването е състояние, което може да бъде резултат от излишък от прием на храна или променен разход на енергия; това е и състояние, което е свързано с много други заболявания като атеросклероза, чернодробна стеатоза (безалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD), предшественик на NASH, безалкохолен стеатохепатит) и метаболитен синдром, с повишена инсулинова резистентност, която може да се развие в захарен диабет тип 2. Затлъстяването трябва да се разглежда не само като рисков фактор, но и като заболяване, като COVID-19 е фактор в тази причина [67].

Известно е, че затлъстяването причинява хронично възпаление и увеличаване на циркулиращите провъзпалителни цитокини, които могат да играят роля влошаването на резултатите от COVID-19. Например IL-6 е повишен както при пациенти със затлъстяване [49,50], така и при пациенти в интензивно отделение, засегнати от ТОРС-CoV-2 [63]. Както SARS-CoV-2 инфекцията, така и затлъстяването изглежда споделят някои общи метаболитни и възпалителни реакции [68]. Наличието на по-висок ИТМ не само увеличава риска от инфекция и усложнения за един затлъстял човек, но скорошни доказателства сочат, че голяма популация на затлъстяване увеличава шанса за поява на по-вирулентен вирусен щам, удължава изхвърлянето на вируса в цялата популация, и в крайна сметка може да увеличи общата смъртност от грипна пандемия [76]. По-специално, в този контекст, съкращението „MicroCLOTS“ (микроваскуларен COVID-19 белодробни съдове обструктивен тромбовъзпалителен синдром) също се задържа, за да опише прогресиращ белодробен ендотелен синдром с микроваскуларна тромбоза, което също обяснява активирането на факторите, свързани с коагулацията (увеличаване на D-Dimer) [33,55,77].

5. Какви са последиците от констатациите?

Предвид големината на ефекта, трябва ли хората да обмислят диета, докато пандемията отшуми? Разбира се, подобно силно провокативно предложение е непрактично. Независимо от това, в търсенето на нови терапии, които да спрат разпространението на пандемията на коронавируса и да ограничат заболеваемостта и смъртността от COVID-19, тези открития могат да доведат до различни заключения. Има добре известни доказателства за благотворната роля на хроничните физически упражнения за профилактика на заболяванията, като адювантно лечение при хронични заболявания и за психологическото благосъстояние [78]. Освен това редовното умерено упражнение е свързано с намалена честота на инфекция в сравнение с напълно заседнало състояние [79]. И обратно, единичен, остър пристъп на продължително, усилено упражнение има временен депресивен ефект върху имунната функция [79], така че при остри условия физическите упражнения при пациенти със затлъстяване трябва да се планират само ако са интегрирани в белодробна рехабилитационна програма след лечение на COVID и изпускане.

Затлъстяването също е маркер на бедността и следователно невъзможността за достъп до висококачествени здравни грижи [80]. Физиологичните последици от затлъстяването, като възпаление, допринасят за тежестта на COVID-19 при хора с висок ИТМ. Затлъстяването е сигнал за социални детерминанти на здравето и то трябва да се разглежда сред ситуациите със неравнопоставеност на здравето и заболяването само по себе си, като се анализират данни, свързани също с расата, финансовото състояние, образованието и достъпа до здравни грижи и профилактика [80].

6. Заключения

Последните проучвания показват, че има голяма честота на затлъстяване сред пациентите с COVID, приети в отделения за интензивно лечение, тежестта на заболяването SARS-CoV-2 нараства с ИТМ и тежкото затлъстяване може да доведе до други усложнения като сърдечна недостатъчност и бъбречна недостатъчност и водят до бъбречна подкрепа и усъвършенствана дихателна помощ. Тази хипотеза се основава на достъпно обобщение на епидемиологичните доказателства и патофизиологичните механизми по отношение на затлъстяването и COVID-19. Тези резултати предполагат, че хората със затлъстяване трябва да се предпазят от вирусно излагане, като подобрят защитните процедури по време на световната пандемия на SARS-CoV-2. Затлъстелите пациенти [17,69] и тежко затлъстелите пациенти [18,23] в по-млада възраст [16,30], трябва да бъдат маркирани като „високорискови“ в момента на положителния ТОРС-CoV-2, така че доставчиците на здравни услуги обърнете допълнително внимание на това население.

Принос на автора

Концептуализация, R.P .; официален анализ, R.P., A.A. и D.M.N .; писане - изготвяне на оригинален проект, G.C., M.M., P.P. и R.P .; писане - преглед и редакция, G.C., A.A. и D.M.N .; придобиване на финансиране, R.P., A.A. и D.M.N. Всички автори са прочели и са се съгласили с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране

Тази работа е подкрепена от италианското Министерство на здравеопазването Ricerca Corrente - IRCCS MultiMedica и Ministero della Salute COVID-2020-12371849.