Роля на остеопонтин при затлъстяване

Тъй като процентите на затлъстяване в световен мащаб продължават да нарастват, нараства и негативните ефекти върху здравето, свързани със затлъстяването. Тези негативни ефекти върху затлъстяването върху здравето включват намалена продължителност на живота и повишен риск от други усложнения като диабет тип 2, сърдечни заболявания, остеоартрит, сънна апнея и някои видове рак. Остеопонтинът (OPN, кодиран от Spp1 гена) е извънклетъчен матричен протеин, който се експресира в множество клетъчни и тъканни типове, включително кости, макрофаги, дендритни клетки, гладки мускули и ендотелни клетки. OPN е свързан с много физиологични процеси, включително зарастване на рани, костен обмен, туморогенеза и възпаление. OPN се произвежда в мастната тъкан, изразява се по-силно във висцералната мастна тъкан при затлъстяване и участва в инсулиновата резистентност и свързаното със затлъстяването възпаление. Неотдавнашен доклад в PLos One (Lancha et al. 2014) описва как мишките, които нямат OPN, са защитени срещу развитието на диетично затлъстяване (DIO) и чернодробна стеатоза.

делецията

Недостигът на OPN предотвратява DIO и чернодробната стеатоза

Мъжки мишки C57BL/6J (000664) са податливи на диета, индуцирано затлъстяване (DIO), когато се хранят с диета с високо съдържание на мазнини (HFD). Такива DIO мишки са със затлъстяване и непоносимост към глюкоза, но не стават хипергликемични. Следователно те служат като модел за затлъстяване и диабет преди тип 2. Мишките B6.129S6 (Cg) -Spp1 tm1Blh/J (004936) са на генетичен фон C57BL/6 и не експресират OPN генен продукт. C57BL/6J и мишките B6.129S6 (Cg) -Spp1 tm1Blh/J бяха поставени или на диета с високо съдържание на мазнини (60% ккал от мазнини), или на чау. На HFD мишките B6.129S6 (Cg) -Spp1 tm1Blh/J (OPN knockout) в сравнение с C57BL/6J:

  • Набрал значително по-малко тегло и мастна маса
  • Показани по-малки размери на клетките на бялата мастна тъкан (EWAT) и по-нисък процент на големи адипоцити
  • Изложени по-ниски серумни нива на лептин и кортикостерон
  • Показани по-ниски серумни нива на глюкоза, инсулин и инсулинова резистентност (HOMA)
  • Изложени по-ниски чернодробни тегла, интрахепатални нива на триглицериди, серумен глицерол и серумен холестерол
  • Показва се подобрена структура и функция на кафява мастна тъкан (BAT)

Експресията на Spp1 mRNA беше драстично увеличена в EWAT и черния дроб на мишки C57BL/6J DIO в сравнение с мишки C57BL/6J на диетата с чау. Транскрипцията на Cd44, OPN рецептор, беше повишена в мастната тъкан и черния дроб на мишките C57BL/6J DIO, но не и в мишките B6.129S6 (Cg) -Spp1 tm1Blh/J на ​​HFD. Тези данни показват, че OPN играе важна роля за развитието на диета, предизвикано от затлъстяване и стеатоза и че дефицитът на OPN е защитен срещу тях.

Дефицитът на OPN причинява нарушено ремоделиране на тъканната матрица и намалено възпаление и фиброза

Матричните металопротеинази (ММР) са ендопептидази, които са способни да разграждат извънклетъчните матрични протеини и участват в разширяването на мастната тъкан. Експресията на Mmp2 се увеличава при мишките C57BL/6J DIO, но не и при мишките B6.129S6 (Cg) -Spp1 tm1Blh/J на ​​HFD. Докато нивата на MMP2 и MMP9 не бяха променени от HFD или OPN дефицита, тяхната желатиназна активност беше значително увеличена при мишките C57BL/6J DIO, но не и при мишките B6.129S6 (Cg) -Spp1 tm1Blh/J HFD.

Броят на макрофагите, присъстващи в EWAT, експресията на провъзпалителни цитокини и нивата на оксидативен стрес бяха драстично увеличени при мишките C57BL/6J DIO, но дефицитът на OPN предпазваше или притъпява такива увеличения. Доказано е също, че затлъстяването е свързано с фиброза в черния дроб и мастната тъкан. При мишките C57BL/6J DIO се наблюдават изразени фиброзни ивици в черния дроб и мастните тъкани, заедно с повишена експресия на колагени. Мишките, хранени с B6.129S6 (Cg) -Spp1 tm1Blh/J HFD, имат намалена дебелина на фиброзна жилка и експресия на гена на колаген.

Тези данни предоставят доказателства за ролята, която OPN играе за развитието на диета, предизвикано от затлъстяване при мишки чрез разширяване/ремоделиране на мастната тъкан, възпаление и фиброза. Дефицитът на OPN е защитен срещу развитието на затлъстяване, което показва, че OPN е потенциална различима цел за лечение на затлъстяване.