US Pharm. 2007; 32 (11): HS3-HS14.

Атипсихотичните лекарства са основите за лечение на редица сериозни психиатрични разстройства, включително шизофрения, мания, налудно разстройство и психоза. Освен това антипсихотиците се използват за лечение на затруднения с контрола на импулсите при всеобхватни нарушения на развитието и умствена изостаналост, синдром на Турет и делириум. Антипсихотици от първо поколение (FGA) или типични антипсихотици са на разположение от средата на 50-те години, но редица нови антипсихотични лекарства, известни като антипсихотици от второ поколение или атипични антипсихотици, са въведени през 90-те години. Тези по-нови агенти до голяма степен са заменили типичните антипсихотици в клиничната практика.

неблагоприятни ефекти

Антипсихотици и неблагоприятни ефекти
Всички антипсихотици се различават по своя ефект върху невротрансмитерите, различни от D2 и 5-HT2A, включително антагонизма на D1, D4, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, мускаринови, алфа 1- и алфа2-адренегични и хистаминови рецептори. Тези различни ефекти обясняват потенциалните разлики в профилите на неблагоприятните ефекти, изброени в ТАБЛИЦА 2. 14 Атипичните антипсихотици, поради различните им механизми на действие, демонстрират няколко предимства пред типичните антипсихотици по отношение на положителни, отрицателни и когнитивни симптоми и по-ниска склонност към екстрапирамидни странични ефекти. Въпреки тези безспорни предимства пред по-ранните им аналози, атипичните заболявания са свързани с причиняване и обостряне на метаболитни нарушения, като затлъстяване, диабет и дислипидемия. 8,15

Неблагоприятните метаболитни ефекти на антипсихотиците не са ново клинично наблюдение. Най-ранните съобщения за тези неблагоприятни ефекти датират от началото на 50-те години с типичния антипсихотичен хлорпромазин, а неврологичните нежелани ефекти, свързани с антипсихотици, като EPS, са обсъдени в медицинската литература. 16 Точният механизъм за наддаване на тегло, свързан с антипсихотици, не е известен, въпреки че проучванията показват, че наддаването на тегло с антипсихотици, особено атипични агенти, може да е резултат от антагонизъм на хистаминовите и мускариновите рецептори и блокада на 5-НТ2С рецепторите. 1

Метаболитен синдром
Проспективните наблюдателни проучвания показват силна връзка между метаболитния синдром и риска от последващо развитие на диабет тип 2 и увеличаване на риска от инцидентни сърдечно-съдови заболявания и смъртност от всички причини. 18,19 Повишаването на теглото по време на антипсихотично лечение се съобщава като основна причина за лошо придържане към лекарства. През 2004 г. Международната федерация по диабет предложи набор от критерии за метаболитен синдром. 20 Централното затлъстяване е съществен елемент от това определение, с различни прагове на обиколката на талията, определени за различните расови/етнически групи. Заедно с увеличаване на обиколката на талията са необходими две от следните: триглицериди по-високи от 150 mg/dL или лечение на повишени триглицериди; HDL холестерол под 40 mg/dL при мъжете или под 50 mg/dL при жените или лечение за нисък HDL; систолично кръвно налягане по-високо от 130 mmHg, диастолично кръвно налягане по-високо от 85 mmHg или лечение на хипертония; плазмена глюкоза на гладно над 100 mg/dL или предварително диагностициран диабет тип 2.

Националният институт за психично здраве спонсорира проучването за клинични антипсихотични опити за ефективност на интервенцията (CATIE), двойно сляпа оценка на пациентите във фазата на поддържащо лечение на хронична шизофрения. 21 Изходната информация от това проучване показва, че 42% от пациентите с шизофрения също имат метаболитен синдром. Този процент е много по-висок от прогнозния процент на метаболитен синдром, 27%, сред общата популация, според Националното изследване на здравните и хранителни изследвания от 1999–2000 г. Повечето проучвания показват, че разпространението на диабет и затлъстяване при пациенти с шизофрения е 1,5 до 2 пъти по-високо от незасегнатите лица. 15

Профили за неблагоприятни ефекти
Понастоящем наличните атипични антипсихотици в Съединените щати включват рисперидон (Risperdal), клозапин (Clozaril), оланзапин (Zyprexa), кветиапин (Seroquel), зипразидон (Geodon) и арипипразол (Abilify). Първоначално тези средства са одобрени от FDA за лечение на пациенти с шизофрения, но понастоящем повечето от тях са одобрени и за лечение на пациенти с биполярна мания като монотерапия (оланзапин, рисперидон, кветиапин и зипразидон) и някои като комбинирана терапия ( оланзапин, рисперидон и кветиапин) с литий или валпроева киселина (Depacon, Depakene, Depakote). FDA одобри оланзапин като поддържащо лечение на биполярно разстройство и, в комбинация хапчета с флуоксетин, за лечение на пациенти с депресивни епизоди, свързани с биполярно разстройство.

Прегледите на литературата за атипични антипсихотици и съобщенията за метаболитни неблагоприятни ефекти между отделните агенти варират значително. Към днешна дата има най-много публикувани проучвания за клозапин, оланзапин и рисперидон, докато информацията относно потенциалните ефекти на другите атипични антипсихотици е ограничена. Причините за тази вариабилност включват разликите в процентите на предписване (рисперидон и оланзапин са двата най-често предписвани агента в САЩ), продължителността на лечението (клозапин, рисперидон и оланзапин са на разположение най-дълго), и разликите в нивото на интерес относно метаболитните неблагоприятни ефекти при отделните агенти. Идентифицирани са по-малко доклади за кветиапин, зипразидон и арипипразол - по-скоро одобрените агенти - и за zot епин и амисулприд, агенти, които понастоящем не се освобождават в САЩ 23-25

През 2003 г. FDA изисква от всички производители на атипични антипсихотици да поставят предупреждение върху етикетите за риск от хипергликемия и диабет. 26 Въпреки че всички атипични трябва да носят предупреждението върху етикета си, публикувани проучвания, включително неконтролирани наблюдения, голям ретроспективен анализ на база данни и контролирани експериментални проучвания като рандомизирани клинични проучвания показват, че всички атипични не са еднакви по своите метаболитни ефекти, включително наддаване на тегло, диабет, и дислипидемия. Относителните метаболитни профили на всички атипични антипсихотици са обобщени в ТАБЛИЦА 3. 24,25

Наличността на данни от клинични изпитвания на зипразидон и ари пипразол се увеличава, но клиничният опит с тези по-нови средства не е толкова развит, колкото при по-старите агенти. Смята се, че тези два агента имат най-малко неблагоприятни ефекти върху теглото и метаболизма на глюкозата или липидите. В проучването CATIE зипразидон е единственият атипичен агент, свързан с подобряването на метаболитните фактори. 30 В рандомизирано, двойно-сляпо проучване, сравняващо наддаването на тегло между оланзапин и арипипразол, значително повече пациенти, получаващи оланзапин, са имали клинично значимо увеличение на теглото. 31 Това откритие накара авторите на изследването да заключат, че арипипразолът е много по-малко вероятно от оланзапин да бъде свързан с повишаване на теглото или метаболитни аномалии.

Диабет и други метаболитни аномалии
Степента, до която свързаното с лекарства наддаване на тегло и повишените нива на новопоявил се диабет или обостряне на диабет при пациенти, получаващи атипични антипсихотици, не е ясна. 32 Докладите за случаи предполагат, че значителното наддаване на тегло или затлъстяването може да не са фактор при до една четвърт от случаите на нововъзникващ диабет, които се появяват по време на лечението. 33 Тези случаи могат да бъдат свързани с директния антагонизъм на 5-НТ2С или Н1 рецепторите или с повишаване на серумния лептин от някои нетипични агенти, извън това, индуцирано само от повишено телесно тегло. 17

Както при диабета, промените в серумните нива на липидите с атипични антипсихотици са неясни поради ограничени данни. Наличната информация показва корелация между наддаването на тегло и промените в серумните нива на липидите. Клозапин и оланзапин, които показват най-голямо наддаване на тегло, също са свързани с най-голямото повишаване на общия холестерол, триглицеридите и LDL холестерола и с намалени нива на HDL. Рисперидон, зипразидон и арипипразол могат да имат най-малък ефект върху серумните липиди. 14 В неотдавнашно проучване на случай-контрол, оценяващо хиперлипидемия след лечение с антипсихотични лекарства, коефициентът на шансове за хиперлипидемия варира от 1,82 за клозапин до 1,26 за първо поколение антипсихотици. 36

Профилактика и лечение на метаболитни нежелани събития
През ноември 2003 г. Американската диабетна асоциация, Американската психиатрична асоциация, Американската асоциация на клиничните ендокринолози и Северноамериканската асоциация за изследване на затлъстяването свикаха консенсусна конференция за развитие на тема антипсихотични лекарства и диабет и затлъстяване. 37 Консенсусни изявления препоръчват стриктно проследяване на метаболитния статус и сърдечно-съдовите рискови фактори при психиатрични пациенти, получаващи антипсихотични лекарства. Изявлението препоръчва изходни мерки за скрининг при започване на лечение с някакви антипсихотични лекарства. Тези мерки включват тегло и височина за изчисляване на индекса на телесна маса (BMI), обиколка на талията, кръвно налягане, плазмена глюкоза на гладно, липиден профил на гладно и лична и фамилна анамнеза за метаболитни нарушения. Чрез завършване на тази оценка може да се определи дали пациентът е с наднормено тегло (ИТМ 25,0-29,9) или със затлъстяване (ИТМ> 30), има ли преддиабет (глюкоза на гладно 120-125 mg/dL) или диабет (глюкоза на гладно> 126 mg/dL), хипертония (кръвно налягане> 140/90 mmHg) или дислипидемия. Ако е налице едно или повече от тези нарушения, панелът препоръчва започване на лечение.

Панелът препоръчва също консултации за хранене и физическа активност за всички пациенти с наднормено тегло или затлъстяване, особено ако ще се започне нетипичен агент. Особено значение се отделя на образованието на пациентите, болногледачите и членовете на семейството относно признаци и симптоми на диабет, както и върху възможните метаболитни неблагоприятни ефекти, свързани с атипични агенти.

Изборът на атипичен антипсихотик включва много фактори, като рискът от развитие на метаболитни нарушения е важен фактор. Всяко повишаване на теглото трябва да бъде балансирано спрямо наблюдаваната клинична ефикасност. Подходящите интервенции могат да включват преминаване към друг агент, ако е терапевтично осъществимо, модификация на диетата или упражнения. Лечението на коморбидно затлъстяване, диабет и метаболитен синдром може да изисква съвместни усилия от страна на лекарите от първичната медицинска помощ, психиатрите и фармацевтите. Последиците за здравето на дългосрочната терапия с атипични антипсихотици са все по-загрижени и може да са по-опасни от екстрапирамидните симптоми, типично свързани с по-старите, типични агенти. Има спешна нужда от добре проектирани, рандомизирани, контролирани клинични изпитвания, за да се оцени твърдо както диференциалният ефект на атипичните антипсихотици върху наддаването на тегло, така и свързаните с него метаболитни промени. Междувременно добре познатите ползи, показани от някои атипични антипсихотици при намаляване на акатизията и други екстрапирамидни неблагоприятни ефекти и подобряване на познанието, трябва да бъдат внимателно балансирани с проблемите с наддаване на тегло, други метаболитни усложнения и по-високи разходи за здравеопазване