Йозеф Т. Прчал, д-р

Професоре
Отдел по хематология и хематологични злокачествени заболявания
Институт за рак на Университета в Юта Хънтсман и Медицински център на отдела за ветерани по въпросите на Джордж Е. Вален
Солт Лейк Сити, Юта

пациенти

H&O Как се определя еритроцитозата?

JP Еритроцитозата е наличието на твърде много червени кръвни клетки. Няколко различни параметъра се използват за диагностициране на еритроцитоза в кръвна проба: броят на червените кръвни клетки, хематокритът и концентрацията на хемоглобина. Тъй като производството на червени клетки се определя от количеството кислород, доставено до тъканите, има смисъл първо да се използва най-физиологично значимият параметър - т.е. концентрацията на хемоглобина. Концентрацията на хемоглобина в повечето места в САЩ варира от 12 до 16 g/dL при здрави жени от европейски произход и от 14 до 18 g/dL при здрави мъже от европейски произход. Диапазонът е малко по-нисък при здрави афроамериканци, отчасти поради голямото разпространение на а-таласемичната черта в тази популация, която достига 30%.

H&O Как се дефинира полицитемия?

JP Полицитемия е общ термин за наличие на твърде много кръвни клетки. Еритроцитите са много по-многобройни от левкоцитите и тромбоцитите, така че терминът всъщност е синоним на еритроцитоза. Никога не е постигнат консенсус по отношение на употребата и във всеки случай термина еритроцитоза или полицитемия се използва, както е описано първоначално - т.е. полицитемия вера, еритроцитоза след бъбречна трансплантация, чувашка полицитемия и др.

Полицитемията може да бъде класифицирана като първична, при което еритроидните предшественици са вътрешно хиперпролиферативни или като in vitro, при които предшествениците могат да растат без еритропоетин или при концентрация на еритропоетин, която е по-ниска от нормалната.

Първичните полицитемии включват полицитемия вера, което е хронично подобно на левкемия състояние и първична фамилна и вродена полицитемия, което се дължи на мутация на зародишна линия на еритропоетиновия рецептор за усилване на функцията. Полицитемия вера се придобива, докато първичната фамилна и вродена полицитемия се доминира доминиращо.

За разлика, вторична еритроцитоза или полицитемия се причинява от циркулиращи фактори, стимулиращи еритропоезата, обикновено еритропоетин. Вторичната еритроцитоза може да е резултат от тютюнопушене, сърдечни или белодробни заболявания, голяма надморска височина или допълнителен тестостерон. Алтернативно, той може да бъде наследен, причинен от мутации в гени на пътя на чувствителност към хипоксия или от варианти на хемоглобин с висок афинитет към хемоглобина към кислорода. В фалшива полицитемия, масата на червените кръвни клетки в тялото е нормална, но плазменото ниво е намалено. Съпътстващата висока концентрация на хемоглобин и хематокрит създават фалшивото впечатление, че присъстват твърде много червени клетки. Тази ситуация обикновено се случва, когато човек се дехидратира и плазменият обем намалява. Една форма на фалшива полицитемия е синдромът на Gaisböck, който се среща предимно при мъже със затлъстяване. Има много теории относно причините за синдрома на Gaisböck, но те не са окончателно установени.

H&O Как хематолозите определят наличието на еритроцитоза при определен пациент?

Когато видя пациент с повишен хемоглобин, следващата ми стъпка е да направя медицинска и фамилна анамнеза. Разграничаването между придобита и вродена полицитемия и между спорадична и фамилна полицитемия изисква отнемаща време оценка. Сложните въпроси са, че полицитемия вера винаги се придобива, произтичаща от соматична мутация, но съществуват добре документирани групи от случаи на полицитемия вера в семействата. В някои случаи пациент с полицитемия вера може да има роднини със същото състояние и други роднини със сродни, но различни миелопролиферативни нарушения, като есенциална тромбоцитемия или първична миелофиброза, но всички състояния са придобити, а не вродени. Това откритие предполага съществуването на все още не определена фамилна генетична предразположеност към соматични мутации, които водят до развитието на тези нарушения.

H&O Какви са симптомите на еритроцитоза?

JP Симптомите са изключително различни в зависимост от причината. Еритроцитозата може да не предизвика никакви симптоми или да бъде силно симптоматична и вредна за здравето. Симптомите на полицитемия вера могат да присъстват или не. Когато се появят, те са доста специфични и включват аквагенен сърбеж, еритромелалгия, симптоми на артериални или венозни тромбози и подагра. В допълнение, рискът от трансформация в миелофиброза при пациенти с полицитемия вера е приблизително 15%; в такива случаи те се проявяват с умора, болки в костите, изпотяване и симптоми на спленомегалия, като ранно пресищане и/или болка в далака. Рискът от трансформация в остра левкемия е по-нисък, от 3% до 5%, като в този случай симптомите са същите като тези при всяка остра левкемия.

Различен набор от симптоми се наблюдава при пациенти, които имат повишен брой червени клетки поради подлежащ феохромоцитом, мозъчен или офталмологичен хемангиобластом или рак на бъбреците; тези пациенти имат специфични за тумора симптоми, които не са същите като тези на еритроцитозата. Резекцията на тумора може да разреши състоянието.

Симптомите на други полицитемии/еритроцитози са неспецифични, като повечето пациенти, които имат увеличен брой червени клетки, нямат симптоми. Редките пациенти могат да имат симптоми като умора и главоболие в резултат на хипервискозитет; тези симптоми трябва да отзвучат с флеботомия.

Кръвните съсиреци са основното усложнение при пациенти с полицитемия вера, а кръвните съсиреци са още по-чести при тези с Chuvash полицитемия. Общата догма диктува, че високият хематокрит е причината за сгъстяването на кръвта и образуването на кръвни съсиреци, но съм скептичен, че това е основната причина. Няма доказателства, че високият хематокрит е вреден и пряка причина за тромбоза; освен това много състояния, които водят до много висок хематокрит, не са свързани с тромбози. Те включват комплекс на Айзенменгер, индуцирана от тестостерон еритроцитоза и еритроцитоза в резултат на висок афинитет към хемоглобина към кислорода. Нарастващите доказателства сега показват, че други фактори в полицитемия вера и полива на Чуваш допринасят за образуването на кръвни съсиреци. Най-добрият параметър на единични кръвни клетки, който корелира с тромбозата при полицитемия вера, е броят на левкоцитите.

H&O Как хематолозите определят причината за еритроцитоза при определен пациент?

JP Първата стъпка е да се определи колко дълго пациентът е имал това състояние. Връща ли се червените кръвни клетки в детството? Ако е така, състоянието вероятно е вродено. Разбира се, често е невъзможно да се определи колко дълго е налице повишението, защото може да се окаже, че нивото на хемоглобина на пациента се тества за първи път в зряла възраст.

Следващата стъпка е да се обърнем към семейната история. Ако еритроцитозата засяга само един от родителите на пациента и около половината от братята и сестрите на пациента, състоянието вероятно е доминирано по наследство. Ако нито един от родителите не е засегнат, но пациентът има множество братя и сестри и приблизително половината от братята и сестрите са засегнати, състоянието вероятно е автозомно рецесивно. Тази информация помага за стесняване на диагнозата.

В случаите на придобита еритроцитоза първо разглеждам внимателно белодробната функция. Присъства ли белодробно заболяване? Пациентът пуши ли? Измерваме артериалните кръвни газове и колко кислород е свързан с хемоглобина. Ние също измерваме карбоксихемоглобин, тъй като е възможно дори за непушачи да имат повишени нива на въглероден окис, ако имат гараж, който е замърсен с изгорели газове от автомобила или използва оборудване, което е замърсено с въглероден окис. Друга форма на хемоглобин е метхемоглобинът, при който желязото е в феритно състояние, а не в нормално железно състояние; метхемоглобинът не доставя кислород до тъканите. Метхемоглобинемията може да бъде вродена или придобита. Както карбоксихемоглобинът, така и метхемоглобинът свързват кислорода толкова здраво, че са безполезни като кислородни носители. Всички тези състояния се потвърждават или отказват от изследване на артериални кръвни газове. Въпреки това, полицитемия вера може да се развие дори при пушач с белодробна хипоксия и карбоксихемоглобинемия. Когато клиницистът се съмнява, наличието на a JAK2 мутацията потвърждава диагнозата за съжителстваща полицитемия вера.

Ако успея да изключа артериалната хипоксия, повишения въглероден окис и метхемоглобинемията, измервам нивото на еритропоетина. Това обикновено е ниско при полицитемия вера и дори по-ниско при първична фамилна и вродена полицитемия. Ако нивото на еритропоетин е високо или е неадекватно нормално, когато концентрацията на хемоглобина е висока, пациентът може да има тумор, който произвежда еритропоетин, или аномалия, при която кръвоснабдяването на бъбречната тъкан е недостатъчно и тъканта започва да произвежда еритропоетин.

Ако субектът има наследствено състояние, възможно е пациентът да е роден с абнормен хемоглобин, който свързва кислорода твърде плътно, или дори по-рядко с ниски нива на 2,3-дифосфоглицерат (DPG) в червените клетки, в резултат на вродено нарушение на 2,3-DPG синтез. Тъй като по-малко кислород се освобождава в тъканите от хемоглобина, тялото компенсира недостига на кислород чрез увеличаване на еритропоезата, докато в тъканите се достави достатъчно кислород. Флеботомията е контрапродуктивна при тези пациенти, неизбежно причинява дефицит на желязо и допълнително повишава нивото на еритропоетина. Тестът за идентифициране на вродени форми на еритроцитоза е измерване на кривата на дисоциация на хемоглобина и кислорода. Ако тази крива е изместена вляво (ниско P50), пациентът има мутант на хемоглобин с висок афинитет на кислород; ако е изместен вдясно (висок P50), пациентът има мутант на хемоглобин с нисък афинитет на кислород и концентрацията на хемоглобина може да бъде намалена. Ако инструментът за измерване на кривата на дисоциация на хемоглобина и кислорода не е наличен, може да се оцени афинитетът на хемоглобина към кислород чрез измерване на парциалното налягане на кислорода, кислородното насищане на хемоглобина и pH от газове от венозна кръв, а не от артериални кръвни газове.

Други причини за вродена еритроцитоза с повишени или неадекватно нормални нива на еритропоетин са наследствени нарушения на усещането за хипоксия, при които мутация в индуцируемия от хипоксията път, който регулира производството на еритропоетин, кара тялото да увеличи производството на червени кръвни клетки. Индуцируеми от хипоксия фактори (HIF; 2-те най-добре разбрани изоформи са HIF-1 и HIF-2) са главни транскрипционни фактори, които регулират множество гени, включително гена на еритропоетина. Пациентите с повишено HIF произвеждат твърде много еритропоетин, което води до производството на твърде много червени клетки. Повишените HIF могат да бъдат причинени от мутации в резултат на загуба на функция на HIF отрицателните регулатори. Резултатът е чувашка полицитемия, причинена от промяна във фон Хипел-Линдау (VHL) ген или мутация на пролил хидроксилаза. Други мутации са от повишаване на функцията на HIF-2a, основният регулатор на производството на еритропоетин.

H&O Сега, когато имаме способността да измерваме нивата на еритропоетин и да тестваме JAK2 мутации, трябва ли лекарите все още да измерват обема на червените клетки и плазмата?

JP Съгласен съм, че наличието на JAK2 мутационното тестване позволява специфична диагноза на полицитемия вера при повечето пациенти бързо и точно. Както обаче беше обсъдено по-рано, случайни случаи на фалшива полицитемия или скрита полицитемия не могат да бъдат диагностицирани с рутинен брой кръвни клетки. Измерването на обема на червените кръвни клетки и плазмата не се предлага в повечето медицински центрове в Съединените щати поради това, което смятам за преувеличена загриженост за радиоактивността. Тестът изисква използването на радиоактивен хром, но количеството радиация е много малко - сравнима с естествената радиоактивност, на която човек е изложен при дълъг полет на самолета.

За щастие е по-бързо и по-лесно да тествате JAK2 мутации, когато пациентите имат повишени нива на червените клетки. Почти всички пациенти с полицитемия вера - приблизително 99% - имат тази соматична мутация, която увеличава производството на червени клетки, а понякога и тромбоцити и неутрофили.

H&O Известни ли са някакви причини за вторична полицитемия освен голяма надморска височина, пушене, сърдечни заболявания, белодробни заболявания и тестостерон?

JP Преди си мислехме, че сънната апнея е причина, която има смисъл, защото някой, който спре да диша през нощта, ще произвежда повече еритропоетин - поне на теория. Доказателствата обаче не подкрепят тази връзка. Някои пациенти развиват полицитемия след бъбречна трансплантация, която е известна като еритроцитоза след трансплантация. Пациентите могат да развият повишени нива на кобалт и манган или тумори, които секретират еритропоетин. Някои пациенти се включват в скрити допинг с еритропоетин.

H&O Лекувате ли симптоми на тежък дефицит на желязо при флеботомизирани пациенти с полицитемия?

H&O Бихте ли обяснили механизмите на чувашката полицитемия и на какво ни научи за еритропоезата?

JP Този синдром е описан за пръв път сред хора от азиатски произход, живеещи в европейска зона на Русия, Чувашката автономна съветска социалистическа република; той обаче присъства в цял свят, с друга област на ендемичност в италианския остров Иския. Чувашката полицитемия се причинява от мутация на зародишна линия в VHL ген, който се наследява по автозомно-рецесивен начин от двамата родители. Това разстройство на засичане на хипоксия, първото, което се описва, е резултат от мутация на загуба на функция в отрицателен регулатор на HIF, VHL ген. HIF имат 2 субединици; или HIF-1a, или HIF-2a се комбинира с HIF-b, за да образува HIF-1 или HIF-2 димер. Само непокътнати HIF димери имат функция. В присъствието на кислород субединиците на HIF-a претърпяват пролил хидроксилиране чрез пролил хидроксилаза; за да функционира, този ензим изисква присъствието на желязо и той се инхибира от кобалт и манган. Хидроксилирането на пролина в субединиците на HIF-a променя конфигурацията на тези протеини, които след това се свързват с протеина von Hippel-Lindau, което води до тяхното повсеместно появяване и бързо протеазомно разграждане. По този начин хората с Chuvash полицитемия имат вроден дефект, водещ до високи нива на HIF и по този начин производството на прекомерни количества еритропоетин.

Интригуващо, друго VHL мутациите причиняват синдром на предразположение на тумора, докато Chuvash VHL мутацията причинява вродена полицитемия, но не и тумори. Тази мутация не само води до много високо ниво на HIF и повишен еритропоетин (вторична еритроцитоза), но също така причинява свръхчувствителност на еритроидния предшественик към еритропоетин, характеристика на първичната полицитемия. Заболеваемостта и смъртността от Chuvash полицитемия се дължат главно на повишена поява на тромбоза, която не се облекчава и дори се увеличава чрез флеботомия; причината обаче не е високият хематокрит, а твърде много HIF, който нарушава регулирането на гените в тромботичния път (протеин S, тъканен фактор, тромбоспондин 1 и вероятно други).

Най-малко 2 други разстройства в допълнение към Chuvash полицитемия са вродени разстройства на засичане на хипоксия - причинени от HIF-2a (кодирани от EPAS1 ген) мутация. Същите молекулярни и патофизиологични дефекти, свързани с наследените EGLN1 мутация (кодираща пролил хидроксилаза 2) също може да бъде получена от отравяне с кобалт и манган, както и дефицит на желязо. Тези състояния блокират активността на пролил хидроксилазата и увеличават HIFs.

Д-р Prchal няма конфликти, които да декларира.

Предложени четения

Ang SO, Chen H, Hirota K, et al. Нарушаването на кислородната хомеостаза лежи в основата на вродената чувашка полицитемия. Nat Genet. 2002; 32 (4): 614-621.

Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. Ревизията от 2016 г. на класификацията на миелоидните новообразувания и острата левкемия на Световната здравна организация. Кръв. 2016 г .; 127: 2391-2405.

Perrotta S, Nobili B, Ferraro M, et al. Зависимата от фон Хипел-Линдау полицитемия е ендемична на остров Иския: идентифициране на нов клъстер. Кръв. 2006; 107 (2): 514-519.

Pilli VS, Datta A, Afreen S, Catalano D, Szabo G, Majumder R. Хипоксията понижава експресията на протеин S. Кръв. 2018; 132 (4): 452-455.

Prchal JT, Prchal JF. Полицитемия вера. Глава 84. В: Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT, et al, eds. Хематология на Уилямс. 9-то изд. Ню Йорк, Ню Йорк: McGraw Hill Medical; 2015: 1291-1306.

Prchal JT. Първична и вторична еритроцитоза. Глава 57. В: Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT, et al, eds. Хематология на Уилямс. 9-то изд. Ню Йорк, Ню Йорк: McGraw Hill Medical; 2015 г.

Reeves BN, Song J, Kim SJ, et al. Повишеното регулиране на тъканния фактор може да допринесе за тромбоза при PV и ET. Доклад, представен на: 60-та годишна среща на Американското общество по хематология; 1-4 декември 2018 г .; Сан Диего, Калифорния. Резюме 2513.

Sergueeva A, Miasnikova G, Shah BN, et al. Проспективно проучване на тромбоза и експресия на тромбоспондин-1 при Chuvash полицитемия. Хематология. 2017; 102 (5): e166-e169.