Кишоре Виперла

отдел по обща вътрешна медицина, Медицински център на Университета в Питсбърг, 200 Lothrop Street, 933W MUH, Питсбърг, PA 15213, САЩ. ude.cmpu@kalreppiv

Стивън Дж. О’Кийф

b Отдел по гастроентерология, хепатология и хранене, Университет в Питсбърг, Медицинско училище, 200 Lothrop Street, PUH, мецанин ниво - крило C, Питсбърг, PA 15213, САЩ. ude.ttip@efeekojs; Факс: +1 412 648 9378;, Тел: +1 412 648 7217

Резюме

Въведение

Голяма и разнообразна общност от микробиоти, състояща се от около 100 трилиона микроби, наречена микробиом, обитава стомашно-чревния тракт на човека. 1 Микробиомът процъфтява върху неусвоените диетични остатъци в чревния лумен и в замяна дава широк спектър от метаболити, наречени метаболоми, чрез провеждане на здрава мрежа от сложни метаболитни функции. Чревните коменсални бактерии се противопоставят на разпространението на патогенни организми, като се конкурират за хранене и произвеждат бактерицидни фактори, играят решаваща роля в имуномодулацията на свързаната с червата лимфоидна тъкан, подсилват защитната бариера на лигавицата на червата и синтезират витамини като биотин, фолиева киселина и витамин К, обслужващ отлична парадигма на симбиоза. 2–5 Колон, богат на микробиота, присъстващ в концентрация 10 12 cfu mL -1, вече може да се възприема като „нов“ метаболитен орган, чийто функционален потенциал съвпада с този на черния дроб. 6

В настоящата ‘-омична’ ера, съвременните техники като високопроизводително генетично секвениране и полимеризирана верижна реакция (PCR) на запазени региони на микробна 16S рРНК са позволили идентифициране на преобладаващо „неизползваемата“ анеробна чревна микробиота. 7 Напредък в областите, анализиращи геномното съдържание на чревната микробиота (метагеномика); изясняване на техния метаболитен функционален потенциал чрез профилиране на метаболитите (метаболомика); и изучаването на техните взаимодействия и влияние върху нашето здраве и болести (метабономика) ни даде нова перспектива за ролята на микробиотата в нашето здраве и болести. 7,8

Изследванията в тази област са предоставили богата информация през последните години и няколко прегледа обобщават множество наблюдения, in vitro и in vivo проучвания, описващи ролята на микробиотата в здравето и болестите. 22 В този преглед ще се съсредоточим върху взаимодействието между диетата и микробиотата по отношение на нейното влияние върху риска от CRC.

Колоректален рак - асоциация с диетата и микробиотата

Колоректалният рак (CRC) е най-често срещаният рак на стомашно-чревния трафик и се нарежда в световен мащаб като трети по честота рак и четвърти по честота по смъртност, с над милион души, засегнати годишно, почти половината от които умират въз основа на оценките на GLOBOCAN 2012 23 Над 90% от случаите на CRC са спорадични, когато сложното взаимодействие между генетични и екологични фактори определя неопластичната трансформация в колоректалната канцерогенеза. Семиналните анализи на Doll и Peto на географските вариации в CRC и връзката му със състава на диетата през 80-те години показват, че над 90% от раковите заболявания на стомашно-чревния тракт могат да се отдадат на хранителните навици. Алкохолът, тютюнопушенето, затлъстяването и възпалителните заболявания на червата също са признати рискови фактори за КРР. Важното е, че хранителните фактори като по-високата консумация на червено и преработено месо и дефицитът на фибри, калций, витамин D и фолиева киселина са добре признати фактори, свързани с по-висок риск от CRC. 25 западни държави носят до 60% от глобалното бреме на болестите, което се дължи на високото червено месо, високото съдържание на мазнини и ниското съдържание на фибри в диетата им. 26,27

рецепта

Различен микробен състав на дебелото черво на афро-американците (група с висок риск от CRC) и местните южноафриканци в селските райони (група с нисък риск от CRC). Микробният състав е доминиран от Bacteroides при афро-американците, което показва, че те принадлежат към ентеротип 1, и е доминиран от Prevotella в местните провинциални южноафриканци, което ги категоризира като ентеротип 2 (10). АА, афроамериканец; CRC, колоректален рак; NA, роден африканец. Адаптиран с разрешение от „Junhai Ou, et al. Am. J. Clin. Nutr., 2013, 98, 111–120, Американско общество за хранене. "

Като цяло, прегледът на многобройни проучвания, съобщаващи асоциации между конкретни популации на микробиота и здрави, аденом и CRC, предполага, че към днешна дата има сериозни доказателства, предполагащи ролята на микробиотите в CRC, въпреки че са необходими по-нататъшни изследвания за установяване на твърди причинно-следствени връзки. 37 Освен това изглежда ясно, че не един специфичен микроорганизъм е отговорен за CRC, а изобилие от група бактерии, чиито вредни действия надхвърлят тези на полезните коменсали. Неотдавнашен систематичен преглед на 31 оригинални проучвания върху хора и животни относно връзката между микробиота и CRC намери убедителни доказателства за ролята на микробиотата и дисбиозата в CRC. 38 Беше отбелязано, че някои бактерии (като Fusobacteria, Alistipes, Porphyromonadaceae, Coriobacteridae, Staphylococcaceae, Akkermansia spp. И Methanobacteriales) постоянно се увеличават, докато някои други (като Bifido-bacterium, Lactobacillus, Ruminococcus, Faeca sp. и Treponema) бяха недостатъчно представени в КРС. Трябва да се отбележи, че по време на канцерогенезата на дебелото черво са идентифицирани намален бутират и повишени метаболити на аминокиселини.

Значителни доказателства in vitro и in vivo подкрепят ролята на микробиотата в причиняването на увреждане на ДНК и хромозомна нестабилност, които водят до мутации, отговорни за карциногенезата. Микробиотата допринася за неопластична трансформация на епител на дебелото черво, като предизвиква състояние на хронично възпаление, медиирано от сигнални пътища като индукция на Toll-подобни рецептори, повишаване на регулацията на циклооксигеназа-2 (COX-2) и активиране на митоген-активиран протеин кинази (MAPK), които насърчават епителната пролиферация и генетични мутации. 39,40 Също така, микробиотата прилага множество други механизми, включително биотрансформация на диетични прокарциногени, производство на реактивни кислородни и азотни видове и генотоксини. 41 Обратно, защитните от рак фактори като фолат и биотин, които са от съществено значение за синтеза и възстановяването на ДНК, също се синтезират от микробиота, като Bifidobacterium. 42

Механизми на диета - риск от CRC, медииран от микробиота

Основните диетични компоненти, т.е. въглехидратите, протеините и мазнините са от съществено значение за енергията и метаболизма, както и за структурно поддържане и възстановяване на всички аспекти на човешкото функциониране. Въпреки това, тяхната непропорционална консумация или анормален метаболизъм предразполага към дисбиоза. Генерирането на провъзпалителни и токсични метаболити, вредни за лигавицата на дебелото черво, преодолявайки противовъзпалителните защитни метаболити, изглежда е съществен предшественик за канцерогенезата. Тук ще обсъдим ролята на добре познатите диети и микробиота, замесени в утежняващ (червено месо и мазнини) или смекчаващ (фибри) риск от КРС (фиг. 2).

Диетичният риск от CRC се медиира от дисбиоза на чревната микробиота и техните метаболити. Диетичните фибри/сложни въглехидрати насърчават захаролитичната ферментация, като дават противовъзпалителни и антипролиферативни SCFAs, като бутират, докато червеното месо генерира възпалителни и генотоксични метаболити чрез насърчаване на протеолитична ферментация, производство на H2S от богатото на сяра съдържание на аминокиселини и излагане на лигавицата на дебелото черво други канцерогенни съставки като хем, нитрозамини, HCA и PAH. Високата хранителна мазнина насърчава излишната първична секреция на BA и превръщането им в про-канцерогенни вторични жлъчни киселини (LCA, DCA). Дисбиозата, дисбалансът между „защитния“ и „вредния“ състав на микробиотата и резултатите от техните метаболитни крайни продукти определя риска от CRC. BA (жлъчни киселини), BCFA (разклонени верижни мастни киселини), CH4 (метан), DCA (дезоксихолова киселина), HCA (хетероциклични амини), H2 (водород), H2S (сероводород), LCA (литохолова киселина), PAH (полиароматни въглеводороди), късоверижни мастни киселини (SCFA). (Оригинална творба).

Фибри

Работейки в Източна Африка през 50-те години, Бъркит отбелязва връзката между традиционната африканска диета, която съдържа 50-100 g фибри на ден, и липсата на невъзпалителни заболявания на червата, особено рак на дебелото черво, като един от първите, който предлага защитната роля на фибрите. 43 До 20% от потенциално смилаемото нишесте плюс устойчивите нишесте навлизат в дебелото черво и се подлагат на захаролитична ферментация от повечето членове на микробиотата, но особено Bacteroides spp., Lactobacillus spp. И Bifidobacterium spp. 44 Този процес дава крайни продукти като късоверижни мастни киселини (SCFA); газове като въглероден диоксид (CO2), водород (H2), метан (CH4); и етанол. Ацетат, пропионат и бутират представляват трите основни SCFA.

Докато и трите SCFA имат здравословни ефекти върху лигавицата на дебелото черво, бутиратът е най-мощният по отношение на защитата от рак. Произвежда се предимно от Clostridia клъстери XIVa и IV от род Firmicutes. 45 Бутиратът е основният енергиен източник за колоноцитите и регулатор на епителната пролиферация. 46 Идентифицирани са множество потенциални механизми, предполагащи защитното действие на бутирата срещу колоректалната канцерогенеза. 47 Бутиратът проявява анти-пролиферативна активност чрез активиране на каскадата на апоптоза и спиране на растежа на тумори чрез хистоцетилация на хистон. 48 Той потиска туморите чрез потенциране на експресията на p53 ген и трансформиране на сигнала за растежен фактор-β (TGF-β) и увеличаване на имуногенността на раковите клетки. 49,50 Неговите противовъзпалителни свойства се медиират чрез потискане на активацията на ядрен фактор-kB, транскрипционен фактор, контролиращ експресията на гени, кодиращи провъзпалителни отговори и възпалителни медиатори като фактор на туморна некроза-α (TNF-α) и азотен оксид. 51,52 От друга страна, ацетатът и пропионатът се абсорбират до голяма степен системно и играят ключова роля в метаболизма на глюкозата и липидите. 53,54

Червено и преработено месо

Червеното месо и преработеното месо съдържат множество прокарциногенни съставки, които действат директно или чрез крайните метаболити на дебелото черво. 55 Доказано е, че високото съдържание на протеини и хем в червеното месо е вредно за здравето на лигавицата на дебелото черво. Протеолитична ферментация на остатъците от месо от дебелото черво микробиота като Bacteroides spp. И Clostridium spp. генерира възпалителни и прокарциногенни крайни продукти като нитрозамини, разклонени верижни мастни киселини, фенолни (феноли и р-крезол) и индолови съединения от ароматни аминокиселини. 56 Доказано е, че Heme причинява увреждане на колоноцитите, инхибира апоптозата и засилва хиперплазията на криптите и по този начин насърчава пролиферацията на епител на дебелото черво. 57

В допълнение, няколко канцерогенни химикала като полициклични ароматни въглеводороди (PAH) и хетероциклични амини (HCA) се образуват при готвене на месо при много високи температури и най-вече чрез бактериална ензимна трансформация чрез декарбоксилиране на ароматни аминокиселини и N-нитрозация. 58,59 Техните метаболитни производни могат да предизвикат алкилиране на база на ДНК и образуване на адукти на ДНК, които предразполагат към мутации и канцерогенеза. 60

Червеното месо също е богато на съдържащи сяра аминокиселини, които насърчават растежа на серо-редуциращи бактерии (SRBs, например Desulfovibrio vulgaris), които превръщат H2 газа, получен по време на захаролитичната ферментация, във възпалителен и генотоксичен краен продукт, сероводород (H2S) ). 61 H2S уврежда цитохром оксидазата, инхибира синтеза на муцин, потиска използването на бутират и насърчава метилирането на ДНК чрез генериране на свободни радикали. 62 Също така, SRB потискат растежа на метаногени като метаногенни археи (напр. Methanobrevibacter smithii), които детоксикират Н2 в нетоксичен метанов газ, който може да бъде издишан в дъха. 63

В миши модел, Devkota et al. са отбелязали, че диетата с високо съдържание на мазнини (37% от общите калории) увеличава чернодробния синтез на богати на сяра тауринови конюгати на жлъчните киселини, които насърчават растежа на Bilophila wadsworthia в дебелото черво, което генерира H2S, причиняващ остър колит при мишки Il10 -/- 64 Високите хранителни мазнини стимулират секрецията, ентерохепаталната циркулация и изтичането на дебелото черво на първичните жлъчни киселини, холевата киселина (CA) и хенодеоксихолевата киселина (CDA). 65 Впоследствие високите концентрации на CA и CDA в дебелото черво насърчават 7-α хидроксилиране Clostridial spp. които извършват дехидрогениране, сулфатиране и 7α-дехидроксилиране, като се получават вторичните жлъчни киселини, дезоксихолевата киселина (DCA) и литохоловата киселина (LCA). 66 Доказано е, че вторичните жлъчни киселини са анти-апоптотични и генотоксични чрез оксидативен стрес чрез генериране на реактивни кислородни видове и потискане на р53 отговора на увреждане на ДНК, причиняващо клетъчна пролиферация. 67 Fur thermore, Bernstein et al. демонстрира, че добавянето на вторични жлъчни киселини към питейната вода на плъхове предизвиква спонтанна канцерогенеза, която може да бъде блокирана чрез едновременно приложение на антиоксиданти. 68

Ролята на диетата и микробиотата в медиацията на риска от КРС

Съществуват значителни доказателства in vitro и in vivo, които предполагат, че диетичните модели формират динамичния състав и разнообразието на микробиотата на дебелото черво. В поредица от изследвания тествахме нашата хипотеза, че микробиотата медиира диетичния риск от CRC, като анализира диетичните модели, биопсии на лигавиците на дебелото черво, микробиотата на фекалиите и дебелото черво (измерено чрез евакуация на дебелото черво), съдържанието на дъх от водород и метан, вторични жлъчни киселини в дебелото черво и концентрации на SCFAs сред субекти, принадлежащи към различни популации с риск от CRC, афроамериканци (висок риск, честота на

65: 100 000), кавказки американци (умерен риск, честота

40: 100 000) и местните африканци в селските райони на Южна Африка (ниска честота на КРС от

Диетична намеса за модулиране на микробиотата на дебелото черво и влияние върху риска от CRC

Биография

Д-р Стивън Дж. О’Кийф изследва областта на хранителната гастроентерология, като провежда транслационни изследвания на физиологичните и патофизиологичните отговори на приема на храна и интервенционното хранене. В момента той изследва микробиота-метаболомичните механизми с подкрепата на Националния здравен институт, които обясняват защо основната детерминанта на рака на дебелото черво е диетата и защо афро-американците имат най-висок риск от рак на дебелото черво в САЩ, докато селските южноафриканци от KwaZulu-Natal рядко боледуват. Д-р Kishore Vipperla е негов изследовател, интересуващ се в областта на синдрома на късите черва и модулацията на риска от рак на дебелото черво чрез диетична модификация.