Резюме

1. Въведение

Безалкохолен мастен черен дроб се определя като такъв с чернодробна стеатоза при липса на значителна консумация на алкохол или други причини за вторична стеатоза [1]. Най-често използваният акроним е NAFLD (неалкохолна мастна чернодробна болест). NAFLD обхваща целия спектър от чернодробни заболявания, характеризиращи се с повишено съхранение на мазнини в черния дроб от стеатоза без възпаление (безалкохолен мастен черен дроб; NAFL) до неалкохолен стеатохепатит (NASH), цироза, чернодробна недостатъчност и/или хепатоцелуларен карцином [1, 2]. Въпреки че рискът от NAFLD се увеличава с увеличаване на индекса на телесна маса (ИТМ) и увеличаване на възрастта [3], не рядко се случва при хора с постно ИТМ [4].

диетични

NAFLD често се нарича чернодробен компонент на метаболитен синдром. Едва наскоро беше призната връзката му с метаболитно-съдови нарушения като дисгликемия, дислипидемия, възпаление, оксидативен стрес, нарушения на коагулацията с прокоагулантни състояния и артериална хипертония [5]. Сега самата NAFLD се разглежда като независим рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания [6], който значително увеличава риска от хронично бъбречно заболяване и повишава риска от диабет тип 2 (T2DM) [7,8,9]. При пациенти с T2DM едновременното съществуване на NAFLD удвоява риска от сърдечно-съдови заболявания [10].

В западните страни разпространението на NAFLD варира от 30% до 40% сред общата популация [1], докато рискът се увеличава до над два пъти при пациенти с T2DM, където се съобщава при 60% -70% от тези пациенти [11 ]. Последните данни за Германия (диагностицирани чрез ядрено-магнитен резонанс) произтичат от проучването SHIP (Study of Health in Pomerania) в германската провинция „Мекленбург-Предна Померания;“ тук разпространението на NAFLD е 42% сред участниците на възраст 42–62 [12]. Предвид нарастващите здравословни проблеми, свързани със затлъстяването, и тенденциите към застаряване на населението, прогнозира се разпространението на NAFLD да се увеличи в национален и световен мащаб [3].

Тъй като NAFLD има широкообхватни метаболитни последици, трябва да се разглежда като основна заплаха за общественото здраве [13] и понастоящем не са одобрени фармацевтични възможности за лечение, интервенции в начина на живот (тренировки за упражнения и диетични интервенции с промени в качеството и/или количеството ) остават крайъгълният камък на лечението с NAFLD [1]. Този преглед се фокусира единствено върху различни хранителни концепции.

2. Хранителни аспекти на патогенезата

NAFLD отдавна се разглежда като състояние, което се развива поради хронично положителен енергиен баланс в резултат на висококалорична диета и заседнал начин на живот. Съответно, излишъкът на енергия сам по себе си би довел до повишено съхранение на липиди както в мастната тъкан, така и в черния дроб. Въпреки това, NAFLD се среща и при 10% -20% от европейците и американците с нормално тегло [4].

По-точно, чернодробната стеатоза (със съответно генетично предразположение) е резултат от дисбаланс между вложените мазнини и изхода на мазнини в черния дроб [14,15,16]. Отделянето на мазнини от чернодробната тъкан включва окисляване на мазнините и секрецията на богати на триглицериди липопротеини с много ниска плътност [16]. Според проучване, при което пациентите са инфузирани и перорално хранени със стабилни изотопи в продължение на четири дни, за да маркират и проследяват серумните неестерифицирани мастни киселини преди биопсия на черния дроб [14], въвеждането на мазнини се извършва от три източника: Повечето чернодробни мазнини ( 59%) произхожда от липолизата на адипоцитите. Вторият най-голям принос за чернодробните мазнини при пациенти с NAFLD идва от въвеждането на въглехидрати чрез de novo липогенеза (DNL) с (26%), а третият по големина дял идва от хранителните мазнини (15%).

Ако функцията за съхранение на адипоцитите е нарушена, настъпва преливане на липиди и алтернативно съхранение под формата на ектопични мастни натрупвания. Ектопичната мазнина се отлага като висцерална мастна тъкан и в органи като черния дроб, панкреаса, сърцето, зоната около сърцето, бъбреците и скелетните мускули [12,17].

2.1. Хиперинсулинемията предизвиква „De Novo Lipogenesis“ от въглехидрати

Повишената de novo липогенеза (DNL) е патогномонична за NAFLD и произтича от инсулинова резистентност и/или компенсаторна хиперинсулинемия [18,19]. Постпрандиално повишената глюкоза в кръвта, комбинирана с високи концентрации на инсулин, активира два транскрипционни фактора - протеин, свързващ стерол регулаторен елемент 1c (SREBP-1c), и протеин, свързващ въглехидратите с елементи (ChREBP) - в мастните клетки и чернодробните клетки, което дава по-голяма експресия на различни липогенни ензими, участващи в DNL [20]. По този начин се получава набор от наситени мастни киселини, главно с 16 и 18 въглеродни атома: палмитинова киселина (16: 0) и стеаринова киселина (18: 0). Съхранението им в тези тъкани е свързано с по-висок риск от метаболитни нарушения [21,22]. Отрицателните последици от инсулиновата резистентност и/или хиперинсулинемията се влошават допълнително от факта, че NAFLD намалява чернодробния клирънс на инсулин, нарушава изхвърлянето на глюкоза и увеличава производството на чернодробна глюкоза [23].

Съществува силна връзка между DNL и приема на въглехидрати. Излишният прием на въглехидрати повишава производството на DNL и чернодробната глюкоза [24]. При лица със затлъстяване, хранени с евкалорична диета, съдържаща обичайния прием на въглехидрати (съответно 45–47 En% или 332–374 g въглехидрати от нишесте и захар на ден), три до четири пъти по-високи нива на DNL при лица с хиперинсулинемия в сравнение с на тези с нормални и/или ниски нива на инсулин [25]. Освен това, увеличеният прием на въглехидрати също пропорционално влияе на DNL при индивиди с чувствителност към инсулин с нормално тегло. Когато се осигуряват големи количества въглехидрати (например 67 En% въглехидрати или 440 g/ден) на чувствителни към инсулин пациенти с нормално тегло, се наблюдава четири до пет пъти увеличение на DNL [25]. Освен това богата на въглехидрати евкалорична диета, съчетана с по-ниско съдържание на протеин (5% от енергията), доведе до значително увеличение на DNL сред чувствителни към инсулин хора с нормално тегло [26]. В допълнение, въпреки нормалния глюкозен толеранс, разрешен от хиперинсулинемия, инсулиновата резистентност уврежда синтеза на гликоген, така че значително количество въглехидрати се отвеждат след хранене в черния дроб и се съхраняват там като мазнини, което в крайна сметка води до чернодробна стеатоза [27].

Консумацията на фруктоза играе специална роля. Високият прием на изолирана фруктоза и захароза, особено под формата на плодов сок и подсладени захарни напитки, е свързан с насърчаването на съхранението на мазнини в черния дроб [28,29]. Данните обаче са противоречиви, като рискът е свързан с приема на храна и се увеличава с физическо бездействие [29].

2.2. Включени са диетични мазнини

3. Хранителна терапия

Тъй като няма достатъчно доказателства относно тестването на хранителни интервенции за разрешаване на по-късни стадийни състояния в спектъра на NAFLD, обхватът на този преглед беше ограничен до стеатоза. По този начин целта на този преглед беше да се обърне специално внимание на диетичните интервенции, които са свързани с мобилизирането на интрахепатални и интрапанкреатични мастни запаси.

Съвременните международни насоки твърдят, че основната цел на хранителната терапия е да се намали енергийният прием с 500–1000 kcal на ден, за да се постигне 7% -10% намаляване на телесното тегло [1,34,35]. Проучванията обаче показват, че ИТМ или намаляването на теглото не е задължително за намаляване на съдържанието на чернодробни мазнини или за възстановяване на нормалната чернодробна функция [36] (вж. По-долу: „Eucaloric диети“). Напротив, изглежда по-важно да падне под индивидуалния праг на висцерално/ектопично затлъстяване, което причинява дисфункция на черния дроб и панкреаса [37]. Например, значително и клинично значимо намаляване на чернодробните мазнини е постигнато независимо от степента на намаляване на ИТМ с нискокалорична диета, използваща заместители на храненето [37], както и с нисковъглехидратна диета в средиземноморски стил [38].

Плюсовете и минусите на различните диетични подходи са обсъдени в следващите параграфи, което води до евентуално „идеална“ интегративна диетична намеса за подобряване или дори разрешаване на NAFLD.

3.1. Хипокалорични диети

Ограничаването на калориите, независимо от състава на макроелементите, за индуциране на отрицателен енергиен баланс е свързано с подобряване на NAFLD и разрешаване на чернодробните мазнини [39,40]. Тези проучвания постоянно установяват, че подобрението на чернодробните мазнини е пряко свързано със загуба на тегло, като по този начин предизвиква промени в съхранението на телесните мазнини. Обаче, ограничаването на въглехидратите в контекста на хипокалоричната диета е доказано в няколко проучвания, че имат по-добър ефект в сравнение с подхода с намалено съдържание на мазнини.

3.1.1. Диетични модели с ниско съдържание на въглехидрати

В рамките на няколко седмици след ограничаване на калориите, диета с ниско съдържание на въглехидрати значително намалява съдържанието на мазнини в черния дроб в сравнение с диетата с ниско съдържание на мазнини с също толкова енергия [41]. След три месеца при сравнима загуба на тегло както при диети с ниско съдържание на въглехидрати, така и при ниско съдържание на мазнини, в рамото с ниско съдържание на въглехидрати може да се открие значително по-голяма чернодробна чувствителност към инсулин и по-ниско ниво на базална глюкоза [42]. Проучване, проведено при пациенти с NAFLD, демонстрира, че диетата е ограничена единствено във въглехидрати (2 или повече за максимум 12 седмици [61]. Въпреки това, не всеки успява да отслабне в дългосрочен план.

3.2. Евкалорични диети

Досега в националните и международните насоки за терапия с NAFLD не се взема предвид използването на модифицирани евкалорични диети. В състояние на балансиран енергиен прием без никакво намаляване на теглото или ИТМ, значимостта на ограничаването на въглехидратите си струва да се разгледа като възможен подход за намаляване на чернодробните мазнини. При диетите с ограничени въглехидрати нишестето и захарта се заместват частично с мазнини, протеини или комбинация от двете.

3.2.1. Ролята на диетичните мазнини

Изокалорични средиземноморски диети, увеличаващи приема на мазнини до около 40 En% (главно от добавяне на екстра върджин зехтин (EVOO)). EVOO помага за защита срещу развитие на NAFLD и значително намаляване на съдържанието на мазнини в черния дроб [62]. Както е илюстрирано в проучвания върху животни, се смята, че полезният ефект от средиземноморската диета се дължи, поне отчасти, на нейното силно обогатено съдържание на EVOO. EVOO значително намалява чернодробните мазнини и помага за разрешаване на провъзпалителното състояние [63,64]. EVOO е концентриран с полифеноли, включително хидрокситирозол. Хидрокситирозолът спасява сигнализирането на инсулиновите рецептори чрез смекчаване на стреса от ендоплазмен ретикулум (ER) в мастната и чернодробната тъкан. Освен това EVOO облекчава ултраструктурните увреждания и липидното отлагане в черния дроб, като същевременно потиска чернодробната експресия на гените, участващи в липогенезата [64].

3.2.2. Ролята на диетичния протеин

Увеличеният прием на протеини независимо допринася за мобилизиране на чернодробните мазнини. Този високо протеинов ефект може да бъде модулиран от аминокиселина с разклонена верига (BCAA) [69] и съдържание на метионин в диетата [70]. Например, след добавяне с 60 g суроватъчен протеин на ден (3 × 20 g за четири седмици), докато на иначе диета ad libitum, съдържанието на чернодробни мазнини намаля значително с 21% [71]. Неотдавнашно шестседмично рандомизирано контролирано проучване на Германския институт по хранене на човека (DIfE) в Потсдам, използващо евкалорична, богата на протеини диета (30 En% протеин, 30 En% мазнини и 40 En% въглехидрати) постигна значително намаляване на съдържание на чернодробни мазнини при пациенти с T2DM и NAFLD спрямо обичайната им диета [72]. Участниците в проучването са рандомизирани в две различни протеинови групи; едната група е получавала протеинови източници главно от растения (напр. бобови растения), а другата група е получавала предимно животински протеини (например месо и млечни продукти). И двете интервенционни групи съобщават за значително намаляване на чернодробните мазнини, като по-съществен спад се наблюдава в групата на животинските протеини (–48% спрямо –36%) за шест седмици. Значителните разделителни способности на чернодробните мазнини и в двете интервенционни групи са свързани с намаляване на нивата на свободни мастни киселини и подобрения в маркерите на липогенезата [73].

3.2.3. Ролята на диетичните въглехидрати

Намаляването на приема на въглехидрати и модификацията на качеството на въглехидратите изглежда играят важна роля в хранителната терапия за NAFLD. Неотдавнашно проучване оценява строго кетогенна евкалорична диета при 10 пациенти със затлъстяване с високо съдържание на чернодробни мазнини в продължение на 14 дни при контролирани условия. Приемът на въглехидрати беше намален до 4%, приемът на мазнини се увеличи до 72%, а приемът на протеини се увеличи до 24% [36]. Субектите консумират средно 3115 kcal на ден в опит да предотвратят загубата на тегло и да разделят ефектите от загубата на тегло от ограничаването на въглехидратите, сами по себе си, в резултатите. Въпреки докладваното добро спазване на интервенцията, участниците загубиха 1,8% телесно тегло за две седмици. След две седмици съдържанието на чернодробна мазнина намаля при всички участници средно с 44% при минимална загуба на тегло. Намаляването на чернодробните мазнини е придружено от намаляване на DNL и увеличаване на окисляването на мастните киселини.

3.3. Защитни диетични съединения

4. „Чернодробно гладуване“ - Концепция за интегративна интервенция за хранене

Въз основа на научните данни е формулирана основаваща се на факти хранителна концепция, която комбинира няколко от обсъжданите по-рано хранителни терапии с положителни ефекти върху намаляването на мастната тъкан в черния дроб; това беше наречено „чернодробно гладуване“ [81]. Това включва временно използване на нискокалорична заместител на храна със специфично високо протеиново (млечни продукти/суроватъчен протеин), високо разтворими фибри и формула с по-ниско съдържание на въглехидрати (Hepafast ®), последвано от повторно въвеждане на храна (виж по-долу), което прилага средиземноморски стил нисковъглехидратна диета за основно хранене [81,82]. За дългосрочно поддържане на загуба на тегло е предложена диетата “Flexi-Carb”; тази диета има много ограничен прием на въглехидрати на изходно ниво, но тя може да бъде адаптирана към индивидуалната мускулна активност - позволявайки увеличен прием на въглехидрати с увеличаване на физическата активност [81].

„Черен дроб на гладно“ се състои от четири фази:

Начална фаза (две до три седмици): заместване на хранене (Hepafast ®) три пъти на ден, допълнено със зеленчуков препарат два пъти на ден (максимум 200 kcal допълнително), така че да се консумират 800–1000 kcal дневно.

Фаза на редукция: (около 8–10 седмици) подмяна на хранене два пъти на ден и едно средиземноморско ястие с ниско съдържание на въглехидрати (с максимум 600 kcal).

Фаза на стабилизиране (около четири седмици): заместване на хранене веднъж на ден и две средиземноморски ястия с ниско съдържание на въглехидрати (с максимум 600 kcal всеки).

Поддържаща фаза: всички хранения отговарят на индивидуално адаптирана към въглехидратите средиземноморска диета за поддържане на теглото.

Шейкът, заместващ храненето, е с високо съдържание на разтворими фибри (бета-глюкан и инулин). В допълнение към незаменимите мастни киселини, той съдържа хранителни вещества като холин, карнитин и таурин. Прахът се смесва три пъти дневно с нискомаслено мляко. По време на началната фаза по време на обяд и вечер, голяма част от зеленчуците трябва да се консумират като супа, салата или сурова храна с потапяне (максимум 200 kcal на ден).

Има няколко доказателства, подкрепящи използването на тази стратегия за „чернодробно гладуване“ (фаза 1) като ефективно първоначално лечение на стеатоза. Проспективно 14-дневно проследяване на 60 пациенти в клинична обстановка (Университетска болница Хомбург) съобщава за ефективността на тази стратегия за значително подобряване на чернодробната мастна тъкан, скованост на черния дроб, чернодробни трансаминази, мастен чернодробен индекс (FLI), кръвна захар на гладно, хемоглобин A1c, липиди в кръвта и пикочна киселина [83]. Средно пациентите са загубили приблизително 4,6% от телесното си тегло, като по-голямата част от загубата на тегло се състои от телесни мазнини. Особено забележително е изследването на тази концепция за „чернодробно гладуване“ в 12-седмично рандомизирано проучване с контролирана интервенция в университета в Хохенхайм [84]. Контролната група е получавала изокалорична диета (около 1000 kcal/ден) на натурални храни, базирана на „Нискогликемична и инсулинемична диета“ (LOGI-Diet) [85], докато интервенционната група е следвала фази 1 и 2 от чернодробното гладуване протокол с Hepafast ® и диета с намален въглехидрати в средиземноморски стил. Дори при сравним интензитет на полагане на грижи и намаляване на теглото, групата на гладно в черния дроб намалява съдържанието на чернодробни мазнини и кръвното налягане значително повече от контролната.

5. Заключения

Отрицателният енергиен баланс, причинен от ограничаване на калориите, предизвиква разрешаване на чернодробните мазнини и подобряване на NAFLD, независимо от състава на макроелементите на диетата. Обаче, ограничаването на въглехидратите в контекста на хипокалоричната диета е доказано, че има по-добър ефект в сравнение с подхода с намалено съдържание на мазнини в няколко проучвания. Нещо повече, евкалорните диети (т.е. в състояние на балансирана енергия) без никакво намаляване на теглото или ИТМ, значимостта на ограничаването на въглехидратите (с пропорционално по-висок прием на протеини и/или ненаситени мастни киселини) са ефективни при намаляване на съдържанието на чернодробни мазнини в начини, които са значими и клинично значими.

Следователно, първоначален (много) нискокалоричен диетичен период от няколко седмици за цялостно заместване на диетата с пълноценна хранителна, високо протеинова и нискоенергийна формула, последван от структурирана програма за повторно въвеждане на храна, която прилага средиземноморски стил на нисковъглехидратна диета може да се разглежда като оптимална хранителна терапия за пациенти с NAFLD (и диабет тип 2).

Финансиране

Това изследване не получи външно финансиране.

Конфликт на интереси

Николай Ворм заявява, че е член на надзорния/консултативния съвет на Bodymed и е получавал такси от Bodymed за научни съвети и от NORSAN за устни презентации. Той е публикувал четири научно-популярни книги за NAFLD. Книги: „Чернодробно гладуване“ и „Чернодробно гладуване“ Формула Диета.